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1、第三章 药物化学结构与药效的关系药物化学（3）n药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）。研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。n非特异性结构药物（structurally no-nspecific drug）n特异性结构药物（structurally specific drug）。根据药物化学结构对生物活性的影响程度 或药物在分子水平上的作用方式，宏观上将药物分为两种类型：n其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作用主要受
2、药物的脂水分配系数的影响。非特异性结构药物n大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学结构稍加改变，就直接影响其药效。特异性结构药物n是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。受体（receptor）n可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大分子，产生一系列特定的生理生化反应。受体对药物的识别主要表现在结构互补和立体化学的选择性方面，因此与受体结合
3、的药物均为特异性结构药物。药物与受体的结合第一节 药物的基本结构与药效的关系n一、药物产生药效的决定因素n药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程。药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄，吸收、分布和排泄统称为药物转运，代谢变化则称为生物转化。n这中间的每一过程都影响药物的药效，在这些因素中，决定某种药物药效的主要因素有以下两方面。n（一）药物在作用部位的浓度n（二）药物和受体的相互作用n药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生药效。药物在转运过程中，必须通过生物膜，才能到达受体部位。n药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程是以药物理化性质和结构为基础。n在转运过
4、程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化，使药物活性增强或失活。（一）药物在作用部位的浓度n在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化，其过程如图所示：（二）药物和受体的相互作用n主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和转运的影响。n药物与受体的结合方式多样，以共价键结合时形成不可逆复合物，但在大多数情况下，药物与受体以离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水力等结合，形成可逆复合物。药物与受体的相互作用n药物与受体大分子相互作用，二者在立体空间上互补，就像钥匙和锁的关系；在电荷分布上相互匹配，通过各种作用力，使二者有效地相互结合，进一步引起受体构象改变，产生与药效有关
5、的一系列药理效应。药物与受体的相互作用n在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构（phar-macophore）。n许多类药物都可以找出其基本结构，如局部麻醉药（2-1）、磺胺类药物（2-2）、拟肾上腺素药物（2-3）、-受体阻断药（2-4）、青霉素类药物（2-5）的基本结构可分别表示如下。二、药物的基本结构对药效的影响局部麻醉药磺胺类药物拟肾上腺素药物-受体阻断药青霉素类药物第二节 药物的理化性质和药效的关系n药物的理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、表面活性、热力学性质和波谱性质等。n药物产生药效的决定因素之一是到达作用部位的浓度，而药物
6、到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力由药物的理化性质和分子结构决定。n非特异性结构药物的活性主要受理化性质的影响。水是生物系统的基本溶剂。药物要转运扩散至血液或体液，需要有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等），则需要有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。一、溶解度和分配系数对药效的影响其吸收和分布过程大致是：先在胃肠介质水溶液内溶解，然后在水和脂质两相间分配，吸收进入血液，如图2-3所示。药物的水溶性和脂溶性过大或过小，都可影响到药物的吸收过程。以口服剂型为例n药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数P表示，他是指药
7、物在生物相的浓度与水相中的浓度之比。n由于药物在生物相中的浓度不易测定，常用有机相和水相来模拟生物相和水相。脂水分配系数Pn为药物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。即：nP值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值通常较大，常用其对数lgP表示。分配系数Pn药物的水溶性大小与分子的极性、所含极性基团数量、形成氢键的能力、晶格能等有关。n若分子结构中含有较大的烃基、卤素原子、碳键和脂环等非极性基团时，则药物的脂溶性增大。n药物的水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶性基团多少以及分子中原子间的相互影响
8、。药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性n当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时，将使水溶性增加。n如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-替代-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。反之，在药物分子中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性n作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，因此需要有较高的脂溶性和较大的lgP。n全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值相关。药物的药理作用不同，对脂溶性的要求也不同n二、解离度对药效的影响n多数药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中部分解离，以离子型和分子型同时存在。n药物常以分子型通过生物膜，在膜内的
9、水介质中解离成离子型而产生作用，因此药物要有适宜的解离度。n阿司匹林、维生素C等弱酸性药物，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。n可待因、麻黄碱、地西泮等弱碱性药物在胃液中几乎全部呈离子型，吸收很少，而在pH较高的肠内易被吸收。n完全离子化的季铵盐类氯化琥珀胆碱，脂溶性小，消化道吸收少，更不容易通过血脑屏障到达脑部。例如：在5位有两个烃基取代时，显示出镇静催眠作用，巴比妥酸则没有镇静催眠作用。这是由于5位的活泼氢可互变异构为稳定的芳环结构，在生理pH7.4时，呈离子型，不能透过血脑屏障进入中枢神经系统。当5位双取代后就不能转变为芳环结构，pKa（ pKa为药物酸式解离常数的负对数
10、，又称解离指数。）在7.08.5之间，在生理pH下只有部分解离，如苯巴比妥部分以分子型存在，可进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥类药物第三节 电子密度分布和药效的关系一、电子密度分布对药效的影响n不同元素的原子核对其核外电子的引力不同而显示出电负性的差异。n由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在着电子密度分布不均匀的状态。n受体大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨基酸经肽键结合而成，除了肽键外，氨基酸上有各种极性基团，其电子云密度的分布是不均匀的。n蛋白质上有些区域电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷；有些区域电子云密度较低，即带有正电荷或部分正电荷。受体电子密度分布n如果药物分子的电子云密
11、度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态，则有利于产生静电引力，使药物与受体相互接近，再经氢键、电荷转移复合物、疏水结合和范德华力等相互结合形成受体复合物。受体复合物n有些药物分子结构中存在一个与多个电负性原子或吸电子基团相连的原子，使其电子云密度降低较多，该原子带有较强的正电荷，在分子中形成一个正电中心，可与受体的负电荷区域相互吸引，形成较稳定的复合物，从而产生药理效应。n如美沙酮（2-6）、苯海拉明（2-7）和异烟肼（2-8）等都存在有正电中心。形成正电中心的药物n其基本结构是对氨基苯甲酸酯类（2-9），分子中的苯环与酯基中的羰基共轭，通过共轭效应使羰基进一步极化。羰基氧原子由于电负性大，
12、带有部分负电荷，羰基碳原子带有部分正电荷，局部麻醉药就可通过偶极偶极相互作用与受体结合。局部麻醉药普鲁卡因（2-10）硝基苯甲酸酯（2-11）n药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特定官能团的变化可使整个分子结构发生变化，从而改变理化性质，进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。第四节 官能团对药效的影响（一）烃基n药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。n如睾酮（2-12）、雌二醇（2-13）的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分别制得甲睾酮（2-14）和炔雌醇
13、（2-15），因位阻增加，不易代谢而口服有效。一、不同官能团对药效的影响n（二）卤素n卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。n药物分子中引入卤素多增大脂溶性，但氟原子较特殊，将氟原子引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。n氟原子的高电负性和碳氟键在代谢中的高稳定性n使氟原子的引入，多能使作用增强。n如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星（2-16）由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。n引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。n羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；n取代在芳环上时，有利于和受体的碱性
14、基团结合，使活性和毒性均增强。n当羟基酰化成酯或烃化成醚时，多能使活性降低。（三）羟基和巯基n引入巯基时，巯基形成氢键的能力比羟基低，形成的硫醇脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。n巯基还有较强的亲核性，可与、不饱和酮加成，也易与金属离子生成硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丁二钠。n巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。巯基n（四）醚和硫醚n醚类化合物的氧原子上有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，因此，醚类化合物能定向排列于脂-水两相之间，易于通过生物膜。n易被氧化为亚砜或砜，产物极性改变，与受体的结合能力以及作用强度则发生变化。n如质子泵抑制剂奥美拉唑（2-17）结
15、构中的亚砜基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。硫醚类n（五）磺酸、羧酸、酯n引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，使生物活性减弱，毒性降低。n仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。n羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐后可增加水溶性。解离度小的羧基可与受体的碱性基团结合，因而可增加生物活性。n羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。有些羧酸成酯后的生物活性与羧酸有很大区别。羧酸、 酯n肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。n如-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的
16、生物活性。（六）酰胺n酰胺和酯都存在共轭体系，立体形状近似于平面结构，互为电子等排体。n用酰胺代替酯，生物活性一般无多大改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。n胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。n一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低，季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，因此口服吸收不好，也无中枢作用。n内源性的去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质和外源性的吗啡、长春新碱、麻黄碱、山莨菪碱等是具有重要生物活性的胺类。（七）胺类由蛋白质组成的受体，具有严格的空间结构要求。药物要与受体结合形成复合物，除电子密度分布要互补外，在立体结构上也必须与之相互适应，即必须在立体结构上具有互补性。药物的结构特异性越高，和受体的互补性越好，形成的复合物也越牢固，生物活性也越高。因此，药物中官能团之间的距离、手性中心及取代基空间排列的改变，都能影响药物与受体的互补性，从而影响药物与受体的结合。二、官能团之间的距离对药效的影响n发现
