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1、验证的重要性（2010修订）GMP法规对确认与验证的 硬性要求-共计12条（138-149）外部审计对我们公司GMP要求验证和确认定义n验证定义：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺 或系统能够达到预期结果的一系列活动药品生产 质量管理规范（2010年修订）n验证：确保某一特定的工艺、方法或系统始终如一地 获得符合预定标准结果的书面计划和相关活动。 欧盟的GMP（2005）n验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适 合的。美国cGMP（2004）n确认的定义：证明厂房、设施、设备能正确运行并可 达到预期结果的一系列活动。验证和确认-药品生产质量管理规范 （2010修订）n第一百三十八条：
2、 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要 素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程 度应当经过风险评估来确定。n第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和 检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的 生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操 作和检验，并保持持续的验证状态。 n第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和 记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的 目标： n（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符 合预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明 厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； （三 ）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设 计标准； （
3、四）性能确认应当证明厂房、设施、设备 在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准； （ 五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品 。 n第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工 艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工 艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能 够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品 。n第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素 ，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生 产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检 验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。 必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 n第一百四十三条 清洁方法应当
4、经过验证，证实其清洁 的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当 综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、 取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性 质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 n第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行 再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定 期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 n第一百四十五条 企业应当制定验证总计 划，以文件形式说明确认与验证工作的 关键信息。 n第一百四十六条 验证总计划或其他相关 文件中应当作出规定，确保厂房、设施 、设备、检验仪器、生产工艺、操作规 程和
5、检验方法等能够保持持续稳定。 n第一百四十七条 应当根据确认或验证的 对象制定确认或验证方案，并经审核、 批准。确认或验证方案应当明确职责。 n第一百四十八条 确认或验证应当按照预 先确定和批准的方案实施，并有记录。 确认或验证工作完成后，应当写出报告 ，并经审核、批准。确认或验证的结果 和结论（包括评价和建议）应当有记录 并存档。 n第一百四十九条 应当根据验证的结果确 认工艺规程和操作规程。 确认与验证的区别名称英文名称语义适用范围确认Qualification鉴定、属 性认定具体针对的对 象，如设备方 法验证Validation证实、确 认或验证广义的系统 ，如工艺、 检验方法验证的目的
6、n规范要求n提供高度的质量保证n生产过程的稳定性、可靠性n一种符合其预期规格和品质属性的 产品确认n确认包括： 1.设计确认（DQ） 2.安装确认（IQ） 3.运行确认（OQ） 4.性能确认（PQ）设计确认/Design Qualification (DQ)n通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布 局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生 产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。 设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因 为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。n新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计 确认。n应论证设计符合GMP要求，并有相应记录。 设计确认DQn设备/系统设计确认文件是
7、用户需求、工程技 术指标确认的回顾与总结。根据项目的不同设 计确认文件可包括以下内容： -用户需求文件（包括自控系统需求） -设备工程技术指标（详细工程技术信息，包括 采用的工业设计制造标准）工程技术图纸（厂 房设备布局图，管道及仪器装设系统图等）及 技术说明书。-关键参数控制范围及公差 -与供应商的技术协议、供应商报价文件、审计 报告 -设计确认涵盖了从最初的概念提出直到签署定 购合同前各种文件评估。确认与供应商的各项 技术协议已获得QA的批准，供应商也有类似的 签字批准手续。完善的设计确认及工程 技术 设计是保证用户需求及设备/系统功效得以实 现的基础。 -较大项目的设计确认可以分为几个子
8、项目-最终的设计确认文件中说明相关文件的主要内 容及存放地点 -设计确认必须证实供货商接受的各项要求已完 全满足了用户需求 -设计确认完成的过程是一个信息在用户、项目 负责人及供货商之间反复交流完善的过程。三 方之间信息传递失真及交流不充分是设计确认 最大障碍安装确认Installation Qualification (1Q)n安装确认：主要指机器设备安装后进行 的各种系统检查及技术资料的文件化工 作。证明系统/设备是按照设计和规定进 行安装的。n新的设施或改建的设施、系统或设 备需进行安装确认nIQ应包括但不限于以下方面：-根据最新的工程图纸和技术规格/标准说明书 ，检查设备、管道、公用设
9、施和仪器安装； -收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南 、维护保养手册； -校验要求（仪表校准检查）：所有的工艺控制 仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在 允许的范围内，如有超限仪表及时调整更换， 建立好仪表校正档案-控制系统硬件检查：计算机主机、显示 器、打印机、UPS电源、工业控制、PLC 及转换接口 -控制系统软件检查：WINDOWS系统软件支 持系统、软件源码、梯形图 -建筑材料的确认 -出厂前测试（FAT）是IQ的一部分。运行确认 Operational Qualification (OQ)n运行确认：为证明设备或系统达到设定 要求而进行的各种运行试验及文件化工 作。n为确认
10、已安装或改造后的设施、系统和 设备能在预期的范围内正常运行而作的 试车、查证及文件记录。 （欧盟GMP）运行确认n运行确认(OQ)在安装确认之后进行。nOQ 应该包括但不局限以下方面 1.根据生产工艺、系统和设备的相关知识制定OQ 方案并进行测试/试验 2.试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行 ，包括设备运行的上下限，有时称这种条件为 “最差条件”。 3.使用地测试（SAT）是OQ的一部分。n运行确认包括：进行校准、操作运行和 按规程进行清洁、对操作人员培训、进 行预防性维护保养，这些内容结束后， 运行确认才算完成。经运行确认的设施 、系统和设备可通过正式批准手续，以 实施下一步的“性能确
11、认”。Performance Qualification (PQ)性能确认n性能确认：为证明设备或系统达到设计性能的 试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验 。n为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根 据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定 （重现性好）运行所作的试车、查证及文件记 录。（欧盟GMP）n性能确认应在IQ和OQ成功完成的基础上进行。 nPQ应包括但不限于以下方面：-根据对生产工艺、系统产设备的相关知识制定 性能确认方案，使用正常生产的物料、适当的 替代品或者模拟产品来进行试验/测试。 -应在一种或几种条件之下进行试验/测试，试 验/测试的操作条件应包括运行操作的上下限 。
12、虽然性能确认有时被描述为一项独立的验证活 动，但在一些情况下，可以将性能确认与运行 确认结合进行。运行(正在使用中)设施,系统和 设备的确认n应有足够的证据来支持和证明关键设备 所设定的运行参数及限度的合理性。另 外，校准、清洁、预防性维护、操作程 序和操作人员的培训均应有记录文件及 记录。 验证的方法验证手段前验证同步验证回顾性验证验证时机初次验证再验证（强制性、改变性 、定期性）前验证定义：指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前按照预定验证方案进行的验证。 验证时机：正式投产前的质量活动 作用：系指在新工艺、新产品、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。
13、用途：新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更 ， 灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、 无菌灌封等）变更必须采用前验证。同步验证n验证时机：在某项工艺进行的同时进行的验证。 用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据， 以此证明该工艺达到预期的要求。n作用：特殊监控条件下的试生产，对所验证的对 象已有相当的经验及把握的情况下采用。n用途：采用同步验证应具备的条件：有经过验证 的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及 监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的 产品或工艺已有相当的经验及把握。回顾性验证验证时机：指以历史数据的统计分析为基础，旨 在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的 验证。 作
14、用：以积累的生产、检验和其它有关历史资料 为依据，回顾其工艺条件是否可证实其控制条 件的有效性。 用途：有足够连续合格批次（至少20个连续批次 ）的生产数据，用于有足以进行统计分析的检 验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批 记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏 差的说明。回顾性验证要求n回顾性验证仅适用于良好确立的稳定工 艺，当近期内产品的成分、操作规程或 设备已有变更时，则不得采用。再验证（Re-Validation)的定义n所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或 设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶 段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂 移而进行的验证。n为确保按变更控制
15、规程所作的工艺/设备的变 更，对工艺特性和产品质量无不良影响而进行 的重复性验证。（欧盟GMP）再验证的目的n必须定期对设施、系统、设备和工艺，包括清 洁进行评估，以确认它们处在经验证的受控状 态。在经验证的状态没有重要变化条件下，一 个对设施、系统、设备和工艺有满足预定要求 证据的回顾审核，即可满足再验证的要求。再验证方案n再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方 法及结果评估。因为目的不同，所以每次都需 要重新起草n再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考 虑自上次验证设备/工艺/系统的使用情况、维 修情况、偏差情况、变更情况等再决定验证方 案n再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求再验证
16、类型n根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证； 发生变更时的“改变”性再验证； 每隔一段时间进行的“定期”再验证。强制性再验证：n无菌操作的培养基模拟试验 (2010年修订 GMP)；通常应当按照生产工艺每班次半年进行 1次，每次至少1批。n灭菌工艺及设备（无菌药品第六十四条，应当 定期对灭菌工艺的有效性进行再验证每年至少 一次） n一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的 必查项目。 灭菌工艺的验证要求n应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每 年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验 证。应当保存再验证记录-（2010年修订GMP 第六十四条）n应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品 和物品的装载方式。 （2010年修订GMP第六 十六条）改变性再验证药品生产过程中，由于各种主观及客观 的原因，需要对设备、系统、材料及管 理或操作规程作某种变更。有些情况下 ，很小的变更可能对产品质量造成重要 的影响，因此，需要进行再验证，这类 验
