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1、第 五 章 影响毒性作用的因素公共卫生学院卫生学教研室毒性作用是毒物与生物(人或动物)机 体相互作用的结果。毒性作用出现的性质 和强度主要受四个方面的影响：化学物因素毒物与机体所处的环境条件机体因素化学物的联合作用第一节 化学物因素化化 学学 结结 构构理理 化化 特特 性性不不 纯纯 物物 含含 量量化学物的稳定性化学物的稳定性毒毒 物物 的的生物学活性生物学活性毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径 一、化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的生物活性n取代基的影响n异构体和立体构型 n同系物的碳原子数和结构的影响 n分子饱和度 n与营养物和内源性物质的相似性 一、
2、化学结构HHHHHHCH3 麻醉作用抑制造血机能例例1 1麻醉麻醉 作用作用1、取代基的影响HHHHHHNH2 麻醉作用抑制造血机能例例2 2具有形成高铁血 红蛋白作用 1、取代基的影响1、取代基的影响 例3烷烃类的氢若为卤族元素取代 时其毒性增强，对肝的毒作用增 加；且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl 邻位间位，分子对称的不对称的。 3、同系物的碳原子数和结构的影响： 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈 多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子 数超过一定限度时(一般为79个碳原子) ，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷 庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。4、分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒
3、性增 加，如乙烷的毒性腹腔注射 肌肉注射经口经皮。 第第二二节节 机体因素机体因素物种间遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素一、物种间遗传学差异：解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理 、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶 ，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠 无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋 两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为78条， 兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种动物 的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分 钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以 化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同 剂量的化学物对人体的作
4、用时间比小鼠长。这可 以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。 代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒 性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性 为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转 化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较 低的对氨基苯酚；萘胺在人体内经N羟化可诱发膀 胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤 。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛 酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通 过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。 一、物种间遗传学差异：二、个体间遗传学差异：代谢
5、酶的多态性：Q相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450)2酯酶 3. 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) Q相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST) 2其它相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移 酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT) 修复功能的个体差异： 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的 修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再 将空出部分按原样合成一个新的部分予以填 补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过 程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶 亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个 体差异。 二、个体间遗传学差异：受体与毒作用的敏感性： 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结
6、合 有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学 物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质 就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作 用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细 胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态 下均可有差异。对这些变化对于毒作用敏感性所产 生的影响，目前的认识仍然处于起步阶段，但它的 重要性已逐渐显露出来。二、个体间遗传学差异：三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 (一)健康状况(二)年龄 (三)性别 (四)生活方式 (五)营养条件 年龄年龄毒作用毒作用代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性幼年成年老年（六）动物笼养形式n动物笼的形式、每笼装的动物数
7、、垫笼的草 和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。 第第三三节节 环境因素环境因素 气象条件 季节或昼夜节律 一、气象条件（一）温 度：58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响:n55种化合物在36高温环境下毒性最大， 26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低; 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。 （二）气湿： 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（三）气压：一
8、、气象条件二、季节或昼夜节律 表 不同种属的昼夜、季节节节节 律种属试 剂给药时间毒作用表现小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间 最长2:00 Am 睡眠时间 最短人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间 长8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间 短大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间 最长秋 季 睡眠时间 最短第四节 化学物的联合作用（ joint action ）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的 交互毒性作用。有五种类型：&相加作用(additive effect)&独立作用(independent effect)&协同作用(synergistic effect)
9、&加强作用（potentiation）&拮抗作用(antagonistic effect) 相加作用(additive effect) 指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷谷硫磷与敌百虫化学物化学物A A效应效应B B化学物化学物B B效应效应A A靶器官靶器官独立作用(independent effect) n由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。化学物化学物A A效应效应B B化学物化学物B B效应效应A A靶靶B B靶靶A A协同作用(synerg
10、istic effect) n多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。化学物化学物A A效应效应B B化学物化学物B B效应效应A A靶器官靶器官化学物化学物C C效应效应C C加强作用（potentiation effect） n指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。化学物化学物A A化学物化学物B B效应效应B B靶器官靶器官效应效应C C拮抗作用(antagonistic effect) n 多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。化学物化学物A A效应效应B B化学物化学物B B效应效应A A靶器官靶器官效应效应C C联合作用的机制n由于目前的认识水平和研究方法的限制，目前对 于联合作用机制的了解尚不够充分，目前只有一 些学说。 http:/ 时，可影响化学物的毒性。例如，温度在 30以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增 强。紫外线照射不足和高温都可使机体对 六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外 线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。 噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗 的损害作用。一些能引起代谢低下、体温 下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加 。 谢 谢 大 家 ！
