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1、晚期胃癌: 化疗联合靶向治疗的 策略刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科晚期胃癌治疗常用的药物氟尿嘧啶类 5-FU, Xeloda, S-1铂类 CDDP,OXA蒽环类靶向药 Herceptin 紫杉类 Irinotecan CPT-11 如何选择？FP及其替代方案5-FU + CDDPXeloda + CDDPTS-1 + CDDP 5-FU + OXA Xeloda + OXAFP +5-FU + CDDPEpirubicinECF EOF ECX EOX紫 杉 类 DCF TCF那个方案更适合我们面对的患者？XPCape ECX EOXOxali EOX EOFECFFLODCFFU
2、FIRIPts160513489126109221170RR41%45%44%45%34%36%32%TTP(m)5.66.56.77.45.55.65.0OS(m)10.510.410.98.910.79.29.02006ASCO(NO.LBA4017)3807 patients screened 22.1% HER2-positiveHER2-positive AGC (n=594)R H+CT 5-FU/capecitabine + cisplatin + trastuzumabCT5-FU/capecitabine + cisplatin H+CT组和CT组ORR分别是47.3%和34
3、.5%(p=0.0017) , mOS分别是13.5和11.1个月(p=0.0048） 亚组分析: HER2过表达患者mOS为16.0 (HR=0.65)NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌 靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗 ToGA试验Trastuzumab: 8 mg/kg 6 mg/kg q3w PD2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 ASCO Annual MeetingTOGA研究生活质量评估2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 曲妥珠单抗联合化疗用于胃和
4、胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的 同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。ToGA研究的启示（1） 曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用 最佳配伍化疗方案？ ToGA研究中绝大多数患者接受卡培他滨+顺 铂（XP）的治疗 氟尿嘧啶类+铂更好？缺乏证据 曲妥珠单抗长期持续应用多长时间？ToGA研究的启示（2） 明确的靶向药物优势人群HER2过表达 胃癌HER2检测流程与诊断的标准化 胃癌异质性明显，HER2分布不均匀 形成U型(基底和侧面)不完整膜染色 ICH判断结果受人为因素影响较大ToGA研究的启示（3）存在靶分子之外的影响疗效的分子耐药机制及疗效预测标志物 近半数的HER阳性的患者曲妥珠单抗治疗
5、无效 寻找更为敏感的疗效预测指标分子靶点与临床和病理特征的关系Lauren type 肠型更有效？病理类型StudyRegimenNORR (%)mTTPmOS2010 Br J Cancer一线OXA +5FU +FA5265.27.6 m 9.5 m2009 Br J Cancer一线mFOLFOX640505.5 m9.9 m2009 ASCO Abstr. 4567 一线DDP+HDFL*3568.611.0 m (mPFS) 14.5 m2009 GI Abstr. 89一线Xelox4452.36.6 m (mPFS)11.7 m2009 ASCO Abstr. 4538一线OXA
6、+Iri516324.8 w38.1 w2008 GI Abstr. 102一线Iri+5FU+FA 4955 8.5 m (mPFS)16.6 m2007 Ann Oncol一线FOLFIRI 3844.18 m12 mCetuximab治疗胃癌的现状CetuximabXP (期试验 EXPAND研究) 正在进行中Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI疗效预测：Cetuximab与组织学类型ORR与组织学类型分层分析 Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7. 结论：组织学类型不能预测Cetuximab的
7、疗效Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI疗效预测：Cetuximab与EGFR表达和皮疹 的关系Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7. 结论：EGFR的表达和皮疹的发生不能预测Cetuximab的疗效ORR与EGFR表达和皮疹的关系 Phase II AIO study: cetuximab + OXA/5FU+FA 疗效预测：Cetuximab与EGFR表达32例进行了K-ras的检测，仅有1例发生突变(3%) 42例进行了EGFR的检测，EGFR表达率为60% EGFR的表达与疗效的关系结论：EG
8、FR的表达不能预测Cetuximab的疗效Lordick F, et al. Br J Cancer 2010;102:500-5. 意大利对44例肿瘤标本进行KRAS和BRAF突变检测，分析 cetuximab一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值 Cetuximab+FOLFIRI (FOLCETUX Study)-13例Cetuximab+DDP+Doc (DOCETUX Study)-31例 KRAS和BRAF突变率分别为11.4%(5/44) 和2.3%(1/44) ，且两者突变相互排斥 KRAS和BRAF突变与ORR和OS无相关性 晚期胃癌中KRAS和BRAF突变率低于结直肠癌CRYSTA
9、L研究中KRAS突变率35.6% 结论：KRAS和BRAF突变不能预测Cetuximab的疗效2009 ASCO Annual Meeting疗效预测：Cetuximab 与 KRAS or BRAF？分子标志和疗效的单变量分析Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304. Phase II study: cetuximab + mFOLFOX6 可评价疗效的38例患者，均无EGFR扩增和K-ras突变Cetuximab疗效预测探索中前行Cetuximab疗效预测的趋势： 多个分子标志联合分析 究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？ 免疫组化表达EGFR并
10、且血清EGF和TGF-低水平的11例患 者中RR达100%，其余27例患者的RR为37.0% (P0.001). 8例基线时EGFR表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展 后，有7例患者血清配体水平升高。 结论：表达EGFR并且血清配体低水平的患者从 cetuximab 联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304. StudyRegimenNORR (%)mPFSmOS2010 GI Abstr. 70一线CAP+OXA 2565.26.7 m -2009 ASCO Abstr. 4512一线mDCF4467
11、12 m16.2 m2006 JCO一线DDP+Iri44478.3 m (mTTP)12.3 mBevacizumab与不同化疗方案联合AVAGAST研究：BevacizumabXP 2010ASCO报告Gefitinib and Erlotinib：TKI单药治疗吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳，但埃罗替尼治疗GEJ 腺癌显示出较好的疗效。Gefitinib1(N=75 pretreated pts. with MGC)DCR PRSD13(18.3%) 1 12Erlotinib2 (N=68 no prior chemotherapy )GEJ StomachCRPRmOS for
12、GEJmOS for Stomach43 25 1(GEJ) 3(GEJ) 6.7m 3.5mErlotinib+mFOLFOX6 Erlotinib治疗食管(Eso)/食管胃结合部(GEJ)腺癌疗效较 好，但对于远端胃癌疗效欠佳。 Erlotinib+mFOLFOX6一线治疗Eso/GEJ腺癌, n=30 ORR达50% (14例PR,1例CR); SD达40% (12/30)中位随访7.5个月，mOS为11.0个月 耐受性良好 试验对KRAS, BRAF, EGFR突变情况和HER2的扩增与疗 效的关系进行了研究进行中 入组患者特点：近端上消化道肿瘤 (弥漫性胃癌多发) Erlotinib
13、Lauren type？2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 多靶点TKI：Sorafenib Sorafenib+DOC+DDP一线治疗胃食管腺癌, n=44 Sorafenib 400 mg bid orallyDocetaxel 75 mg/m2 d1; Cisplatin 75mg/m2 d1every 21 days 疗效评价：RR为38.6%(17/44)；CR2.3%(1/44)mPFS为 5.8m，mOS为14.9m 耐受性尚可 索拉非尼联合多西他赛+顺铂治疗晚期胃癌安全有效。 2008 ASCO Annual Meeting胃癌分子靶
14、向治疗: 任重道远 分子靶点检测的方法与诊断的标准化 疗效预测指标 HER2的扩增 KRAS, BRAF, EGFR突变情况 血清EGF和TGF-水平 胃癌的异质性，肿瘤不同部位(近/远胃端)对靶向治疗的反应 最佳配伍的化疗方案 安全性：消化道出血，胃肠穿孔 多靶点阻断肿瘤生长 期临床研究太少小结：化疗联合靶向药物的策略基于证据的个体化治疗 氟尿嘧啶类： TS, DPD, TP 铂类： ERCC1, XRCC1, GST 蒽环类： P-gp, PI3K/AKT 紫杉类：-tublin 单抗类： Her-2, EGFR, K-RAS, BRAF, VEGF, FCR 影响药物毒性的遗传学P450Lauren type Intestinal typeHelicobacter pylori 感染胃体和胃窦部 萎缩性胃炎-肠上皮化生 老年人多见diffuse type 分化不良 近胃端 年轻男性肥胖者 预后不良?谢谢 谢谢谢谢大家！
