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1、李小毛教授简历教授，主任医师，博士，博士生导师 中山大学附属第三医院妇产科主任全国医学继续教育委员会妇产科小组长 卫生部临床路径技术审核专家委员会专家 围产医学学会常务委员 广东省优生优育协会围产保健专业委员会主任委员 广东省医学会围产医学学会名誉主任委员 广东省健康教育协会妇幼保健专业委员会常务副主任委员 广东省中西医结合学会妇产科专业委员会副主任委员 广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员 广东省医学会妇产科学会常务委员，妇科肿瘤学组委员 广东省妇女保健学会常务理事 广州市妇女儿童工作委员会委员，广州市危重症孕产妇救治专家 中华围产医学杂志中国实用妇科与产科杂志中国妇产科临床杂志 实用妇
2、产科杂志现代妇产科进展实用医学杂志广东医学编委子宫内膜异位症术后 辅助GnRHa治疗及反加疗法的应用中山大学附属第三医院妇科李小毛 教授E-mail: 子宫内膜异位症l 定义：子宫内膜组织(腺体和间质)在子宫内膜以外 的部位出现、生长、浸润、反复出血，可形成结 节及包块，引起疼痛和不育等l 经典定义：子宫内膜在子宫腔以外的部位生长l 新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为 生理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形成 疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症l 是雌激素依赖的非细菌性慢性炎性疾病子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007; 9(42):645-649.子宫内膜异
3、位症的特点 年龄 多发于生育期女性 症状、体征及疾病严重性 不成比例 侵润性强 形成广泛严重粘连 病变与形态 广泛而多样 主要问题 不孕、疼痛、容易复发 激素依赖性 降低雌激素的药物治疗子宫内膜异位症治疗目标l减缩及去除病灶l减轻及控制疼痛l治疗及促进生育l预防及减少复发郎景和.中华妇产科杂志.2006,41(10): 649-651子宫内膜异位症的治疗需考虑因素病变范围病变范围年龄年龄生育要求生育要求患者意愿患者意愿症状严重性症状严重性既往治疗史既往治疗史l腹腔镜手术是最好的手术治疗l抑制卵巢功能是最好的药物治疗l妊娠是最好的期待疗法子宫内膜异位症的治疗 子宫内膜异位症治疗l无盆腔结节或附件
4、包块者，首选药物治疗l合并盆腔结节或附件包块者，首选手术治疗l药物治疗无效、疼痛不能缓解或影像学病灶 达到手术指征者，应采用手术治疗l腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法妇产科学分会子宫内膜异位症协作组的临床指南内异症手术治疗l 术中尽量切除所有可见的内异症病灶l 完全切除内异症病灶尤其是深部浸润性内异症病 灶（deep infiltrating endome- triosis, DIE）是保 守手术的难点l 内异症的二次手术，手术难度和周围脏器损伤的 可能性增加l 二次手术强调手术的彻底性与充分的术前准备， 不追求腹腔镜手术率l 双侧输卵管结扎可切断经血逆流至腹腔的途径， 从而减少复发l 复发
5、的预防重在初始的治疗子宫内膜异位症术后存在的问题l 子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的恶性生物学 行为，术后复发率高1-2 术中往往异位囊肿破裂流出巧克力样液体难清除3 残存病灶在卵巢激素刺激作用下可继续生长复发3 肉眼正常的覆膜组织病理镜检时可发现子宫内膜 腺体及间质的镜下内异症，发生率为10%-15%31. Olive DV. NEJM 2008; 359:1136-1142. 2. 唐国霞. 医学临床研究 2009; 26(4):617-619. 3. 余志惠等. 中外医疗 2009; 10:30-31.术后药物治疗存在必要性2l抑制卵巢功能l阻止内异症进展l减少内异症病灶的活性l减少
6、粘连的形成子宫内膜异位症药物治疗腹膜型子宫内膜异位症卵巢子宫内膜异位症深部浸润型子宫内膜异位症腺肌症需药物治疗的内异症类型子宫内膜异位症药物治疗l 药物可以降低疼痛水平，症状缓解率在 80%90%，但停药后复发率高l 可以作为术前、术后的辅助治疗l 药物治疗尚无标准化方案，需考虑患者 的意愿以及经济能力 l 药物的选择要兼顾效果及副作用两方面Human Reproduction Update, 2009: 441461, 子宫内膜异位症药物治疗l l前列腺素抑制剂前列腺素抑制剂：氟比罗芬、消炎痛等，：氟比罗芬、消炎痛等， 通过减少前列腺素的产生，抑制其活性，通过减少前列腺素的产生，抑制其活性，
7、 在一定程度上减轻疼痛感，是目前治疗轻在一定程度上减轻疼痛感，是目前治疗轻 度疼痛的一线用药。不推荐用于重度内异度疼痛的一线用药。不推荐用于重度内异 症患者。症患者。l l口服避孕药口服避孕药：通过阻断卵泡发育，减少雌：通过阻断卵泡发育，减少雌 激素产生，使子宫内膜萎缩，减少经血倒激素产生，使子宫内膜萎缩，减少经血倒 流，从而缓解疼痛，减少复发。可以周期流，从而缓解疼痛，减少复发。可以周期 性或连续性用药性或连续性用药6 6个月，连续服药对缓解痛个月，连续服药对缓解痛 经更有效。经更有效。子宫内膜异位症药物治疗 醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮，MPA )MPA )：可引起：
8、可引起内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响内膜组织蜕膜样变，最终导致子宫内膜萎缩，影响 雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑雌激素受体结合。同时可负反馈抑制下丘脑- -垂体垂体- -卵卵巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体巢轴。副作用主要包括突破性出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状及肝功能异常等。重增加、消化道症状及肝功能异常等。 用法：用法：20mg30mg/d20mg30mg/d，分，分2323次口服，次口服， 连用连用6 6月月 米非司酮米非司酮子宫内膜异位症药物治疗l l丹那唑：丹那唑：能抑制月经中期能抑制月经中期LHLH峰，从而抑制排峰，从而抑制排 卵；还可抑制合
9、成类固醇的酶及子宫内膜增卵；还可抑制合成类固醇的酶及子宫内膜增 殖。殖。l l副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情副作用主要是男性化表现，如毛发增多、情 绪改变、声音变粗绪改变、声音变粗( (难恢复难恢复) )，还有体重增加，还有体重增加 、痤疮和肝功损害等，影响患者依从性。、痤疮和肝功损害等，影响患者依从性。子宫内膜异位症药物治疗l l孕三烯酮：孕三烯酮：合成的合成的19-19-去甲睾酮衍生物去甲睾酮衍生物 三烯高诺酮，可拮抗孕激素与雌激素，降三烯高诺酮，可拮抗孕激素与雌激素，降 低性激素结合蛋白水平，升高血中游离睾低性激素结合蛋白水平，升高血中游离睾 酮水平。酮水平。l l副作用主要是抗
10、雌激素及雄激素表现，基副作用主要是抗雌激素及雄激素表现，基 本同达那唑，相对较轻。本同达那唑，相对较轻。l l用法：口服每次用法：口服每次2.5mg 2.5mg ，2 2次次/ /周，共周，共6 6个月个月子宫内膜异位症的药物治疗l l促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa)(GnRHa) 可逆性的药物去势 下调垂体功能，造成药物暂时性去 势及体内低雌激素状态 根据不同制剂分为皮下注射和肌注子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，中华妇产科杂志 2007; 9(42):645-649.包括：包括： GnRH激动剂(GnRH-agonist，GnRH-a) GnRH拮抗剂(GnR
11、H-antagonist，GnRH- anta未上市)GnRH-aGnRH-a是有效的垂体功能下调剂，使卵巢甾是有效的垂体功能下调剂，使卵巢甾 体激素生成减少，抑制内异灶生长；同时减少体激素生成减少，抑制内异灶生长；同时减少 与内异症相关的细胞因子释放，加速内异灶细与内异症相关的细胞因子释放，加速内异灶细 胞的凋亡。胞的凋亡。促性腺激素释放激素类似物 （ GnRH-analogues） ACOG Committee on Adolescent Health Care. Committee Opinion. Endometriosis in Adolescents. ACOG Committee
12、 Opinion No.310. Obstet Gynecol. 2005;105:921-927.Meresman GF, Bilotas MA, Lombardi E, Tesone M, Sueldo C, Baranao RI. Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin-1and vascular endothelial growth factor in endometrial cell cultures from patients with endometriosis. Hum Reprod. 2
13、005;18:1767-1771.关于子宫内膜异位症的治疗l腹腔镜手术是保守手术治疗的最佳方法l完全切除内异症病灶是保守手术的难点l内异症的二次手术，难度和周围脏器损伤 的可能性增加l子宫内膜异位症具有浸润、转移、复发的 恶性生物学行为，术后复发率高l术后用药足量足疗程可有效防止复发lGnRH-a是兼顾效果及副作用两方面选择的 药物今日主题1. 术后辅助GnRHa治疗应 持续多长时间？2. 如何减少GnRHa治疗过程 产生的不良反应？诺雷得抑制雌激素的临床证据l在第一次注射植入剂21天后，诺雷得 可以抑制血清雌二醇浓度，使其平均 血清浓度在绝经期后的水平范围内3个月的治疗时间2个月的有效时间诺
14、雷得说明书P019568GnRHa是目前公认的治疗内异症 最有效的药物循证医学资料表明腹腔镜保守性手术后用药3个月的疗程 不能降低疼痛复发率GnRHa是目前公认的治疗内异症最有 效的药物，疗程为6个月现代妇产科进展，2006年3月第15卷第3期 子宫内膜异位症临床热点问题与讨论术后GnRHa治疗6个月 得到ESHRE指南强烈推荐Kennedy S, et al. Human Reproduction 2005; 20(10):2698-2704.Ia类级别的证据(基于系统性述评和荟萃分析结果) l 卵巢抑制6个月能有效缓解子宫内膜 异位症相关的疼痛 l GnRHa与其他药物的不良反应发生 率不
15、同Ib类级别的证据(基于至少一项随机对照的临床研究 ) l 与期待治疗或安慰剂相比，术后使 用GnRHa 6个月能减少疾病相关疼 痛并延缓1年和2年复发率术后GnRHa 6个月的多中心开放研究(欧洲12个医学中心)接受腹腔镜确诊并评价 病情严重程度的I-IV期 患者 (N=146)诺雷得 3.6mg/28d 皮下，6个月随访6个月主观疗效的改善 客观疗效的改善Reichel RP, et al. Fertil Steril.1992; 57:1197-1202.治疗期随访期时间 (月)主观症状评分86%86%38%38%诺雷得治疗 6个月主观症状评分改善术后GnRHa治疗6个月显著改善客观症状
16、l 31.5%的患者(n=36)可见病变完全消除50%50%78%78%分值Reichel RP, et al. Fertil Steril.1992; 57:1197-1202.ADI=Additive Diameters of Implants 植入物直径评分植入物直径评分r-AFS评分术后GnRHa治疗3个月未能显著改善疼痛n 腹腔镜手术后伴症状的III-IV 期子宫内膜异位症患者N=60R曲普瑞林 (n=30) 3.75mg， 肌肉注射，月经周期第20天给药 每28天，3个月期待治疗组 (n=30) (安慰剂) 生理盐水注射随访Loverro G et al,European Journal of Obstetrics 136:194-198. P=1.00 RR=0.94; 95%CI: 0.57-1.55(13/29)(12/25)疼痛复发率无下降 100
