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1、第二章 烃化反应用烃基取代有机物分子中的氢原子， 包括某些官能团或碳架上的氢原子， 均称为烃化反应。 引入的烃基包括 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例按形成键的形式分类按形成键的形式分类C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺C-C 按反应历程分类按反应历程分类 SN1 SN2 亲电取代 自由基取代按烃化剂的种类分类按烃化剂的种类分类卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂 醚 甲醛 甲酸 应应 用用 丁卡因药效为普鲁卡因的10倍R1=R2=H, 巴比妥酸R1=E
2、t, R2=C6H5，苯巴比妥第一节 氧原子 上的烃化反 应一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化 三 羟基保护 2.1.1.1 2.1.1.1卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂： 通式 Williamson 醚合成方法2.1.12.1.1醇的醇的O-O-烃化烃化结论结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：SN1醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代 烃反应生成醚的反应称为Williamson合成二叔丁醚合成
3、在极性溶剂剂中，Ph3CCl可形成非常稳稳定的碳正离子Ph3C+，此步为为控制步骤骤，该该 碳正离子形成后迅速与伯羟羟基结结合，生成醚醚。 反应应机理：碳正离子历历程(SN1)。 反应机理：SN2伯卤代烷伯卤代烷RCHRCH2 2X X按按SNSN2历程历程 随着与随着与X X相连的相连的C C的取代基数目的增加越的取代基数目的增加越 趋向趋向SNSN1 1 影响因素a RX的影响 影响因素b 醇的影响活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进的Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化81%影响因素c 催化剂醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH 有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HM
4、PA）、(i-Pr )2NEtN,N-二甲基苯胺（DMA）影响因素d 溶剂影响 非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂过量醇：过量醇： 即是溶质又是溶剂即是溶质又是溶剂 副反应 消除反应 苯海拉明双分子亲核取代(SN2) 柯尼希斯-克诺尔（KoenigsKnorr ） 反应 糖化学中的一个取代反应，即在碳酸银存在下用糖基卤化 物和醇反应，生成糖苷 是立体构型专一的，新生成的-OR基团与邻位的-OAc基位 于反式。 原因是乙酰氧基的双键氧原子对反应中
5、间体邻位碳正离子 产生作用，发生邻基参与效应，生成五元环的中间体，然 后醇的氧原子从五元环的外侧进攻，生成-OR在-OAc另一 侧的糖苷产物。 酯基普遍提供良好的邻基参与，但是醚（例如苯甲基醚、 甲基醚）则不然，通常得到立体异构体的混合物。 2.1.1.2 2.1.1.2 磺（硫）酸酯类为烃化剂：磺（硫）酸酯类为烃化剂：主要指主要指芳磺酸酯芳磺酸酯，引入较大的烃基，引入较大的烃基注意事项： 硫酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应， 磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染严重 Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg pH=89 遇酸或碱会分解 收率较高，成本适
6、中，沸点高，反应温度较高 硫酸酯活性高于磺酸酯 鲨肝醇2.1.1.3 2.1.1.3 环氧乙烷类作烃化剂（环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应羟乙基化反应） 反应机理a ：酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂；R为吸电子基得b处断裂产物 反应机理b ： 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一， 立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上 实例环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚 乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品m,n,p20 吐温-80去水山梨醇75.5%2.1.1.4 2.1.1.4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生 成醚。烯烃结构中若无极 性基团存在，反应不易
7、进 行；只有当双键两端连有 吸电子基，才能反应。 吸电子基： 实例：烯烃反位的R为吸电子基醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体2.1.1.5 2.1.1.5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂乙胺嘧啶中间体Tetrahedron Lett. 1988, 29, 43932.1.1.6 2.1.1.6 其它烃化剂：其它烃化剂：酚酸性大于醇，所以活性比醇大，酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂剂 卤代烃2.1.22.1.2酚的酚的 O-O-烃化烃化 2.1.2.12.1.2.1 卤代烃卤代烃、烯烃、硫酸酯、烯烃、
8、硫酸酯烯烃烯烃硫酸酯硫酸酯(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4 两个烃基只有一个烃基反应甲基多巴中间体2.1.2.2 2.1.2.2 其它烃化剂其它烃化剂 （1）CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸 的烃化，产生N2气，无其它副反应， 后处理简单， 室温或低于室温反应，加热易爆炸实例：Me3CCOOH + CH2N2 Me3CCO2Me + N2 羧酸比酚更容易进行反应重氮甲烷为烃化剂反应特点a 在一般条件下，因醇不易提供质子，不被重氮甲 烷甲基化。 但在三氟化硼醚化物、氟硼酸及烷氧 基铝的催化作用下或者一些邻位有羧基的羟基， 可被甲基化。 b 氨基酸则不宜用重氮甲烷进行甲酯化。
9、（因为除 生成甲酯外，还生成N-甲基化物，有时不发生反 应，有时则生成内铵盐。 c 优点：产物纯度高。 产物中只有甲基化产物和可 逸出氮气。缺点：重氮甲烷为剧毒且易于爆炸的气体，因而 不适于大规模应用。重氮甲烷是一种重要的甲基化试剂，主要用于酚、羧酸、烯醇的羟基引入甲基ArOH + CH2N2 ArOMe + N2 RCOOH + CH2N2 RCO2Me + N2 RCOCH2COOEt + CH2N2 RC(OMe)=CHCO2Et + N2 N-亚硝基-N-甲基脲 在反应中分解成重氮甲烷Tetrahedron Lett. 1973, 14, 1397 （2）ROH /DCC 二环已基碳二
10、亚胺 DCC用于醇酚偶联,形成酚醚 96（3）Mitsunobu 反应：可以在温和的中性条件下形成CO, CN, CS, CC等键, 因此被广 泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化1,4-手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成Pan, X.-F.; Chen, X.-C. Chin. J. Org. Chem. 2001, 21, 1060Lepore, S. D.; He, Y.-J. J. Org. Chem. 2003, 68, 8261.张庆文; 周后元; 尤启冬 Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用 中国医药工业杂志, 2007, 10, 731-7382.1.2
11、.3 2.1.2.3 螯合酚的烃化 螯合酚 螯合酚的烃化 成酯2.1.2.42.1.2.4多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 例分子内氢键在较温和条件下不易被破坏2.1.2.4 2.1.2.4 副反应副反应工业应用举例 苯氧乙酸的工业生产 反应过程流程方框图 反应过程： 1.投料 2.反应 3.酸化 4.过滤 5.洗涤 6.烘干2.1.32.1.3 羟羟基保护 当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A处进行转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。基团保护的重要性 近年来由于合成
12、复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。理想保护基的要求 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。 醇、酚羟基的保护 方法： 成醚 成酯 成缩醛、缩酮2.1.3.12.1.3.1 形成醚类衍生物方法：1. 甲醚2. 叔丁基醚 3. 苄醚 4. 烯丙醚 5.
13、 三甲基硅烷醚 1. 甲醚保护基 甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂可加速反应 优点：对酸、碱和氧化剂均稳定 缺点：不易脱去 应用范围：醇少、酚多1. 甲醚保护基脱去甲醚的方法 各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融） 氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈等） Lewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等） 强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6-三甲基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、对甲苯硫酚钠等、苄硒醇钠等）应用举例 常用三卤化硼为脱甲基试
14、剂。反应条件温和，可于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护。霉酚酸中间体2. 叔丁基醚保护基 保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼-磷酸络合物。 脱保护方法：无水三氟乙酸（116h，020）及溴化氢/冰乙酸（30min，r.t.）。 用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基的保护 3. 苄醚保护基 用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基， 酚常用 苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝锂等是稳定的 脱除方法：氢解 10%Pd-C是最常用的催化剂
15、，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。 氢来源：H2、环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等 应用举例 抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 ：用苄基保护阿拉伯糖的羟基 4.烯丙醚保护基 在中等酸性及碱性条件下稳定 脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂Rh(I)、Ir(I)、Pd(0) 寡糖合成应用多 5.三甲基硅烷醚保护基 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷或在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。引入及脱去的条件均非常缓和 广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低它们的极性。 5.三甲基硅烷醚保护基脱除方法：在稀醇溶液中加热回流 例如：前列腺素的合成 举例：缩氨酸的合成 L-丝氨酸用HMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍生物，随后与光气反应环化得中间体。三甲基硅烷醚脱保护基 举例：前列腺素的合成6.三芳基甲醚保护基 三苯甲基： 保护糖、核苷及甘油酯中的伯醇 选择性封锁多元醇的伯醇 对碱及其它亲核试剂稳定，对酸不稳定 脱保护方法：80醋酸回流；HCl/CHCl3；0HBr/AcOH；Na/液氨；硅胶柱吸附引入对甲氧取
