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1、 20世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别 的个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥 反应，这是受者与供者组织不相容的反映。研究证明，同种异体间的排斥现象本质上是一 种免疫应答，它是由细胞表面的同种异型抗原 诱导的。代表个体特异性的同种抗原(移植排斥反应的抗 原)称为移植抗原（transplantation antigen）组织相容性（histocompatibility）:不同个体之间 进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度 。 导致移植物排斥反应的抗原 移植抗原（transplantation antigen）或组织相容性抗原（ histocompatibility antig
2、en）哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称为： 组织相容性抗原系统能引起快而强的排斥反应的抗原系统称为： 主要组织相容性系统（MHS）编码MHS的基因群称为：主要组织相容性复合体（MHC）能引起慢而弱的排斥反应的抗原系统称为： 次要组织相容性系统（mHS）编码mHS的基因群称为：次要组织相容性复合体（mHC）抗原免疫系统 抗原肽MHC/分子复合 物 免疫应答 CD4+/CD8+T细胞（细胞免疫、体液免疫）抗原性异物排除 MHC分子为T细胞分化发育所必需 MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需谁向T细胞提供识别抗原呢? 主要组织相容性复合体及其编码产物。主要组织相容性复合体（ major h
3、istocompatibility complex，MHC）：是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的基因群。这些基因表达的蛋白就是主要组织相容性抗原。 MHC的发现： 各哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体 （种major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC统称为HLA。 MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。 60年代Benacerraf发现小鼠（immune respone gene,Ir gene）位于MHC基因中。 该基因是控制免疫应答能力和免疫调节的 基因，称免疫应答基因。主要移植抗原次要移植抗原主要
4、组织相容性抗原人类白细胞抗原 HLA主要组织相容性 复合体MHC移植抗原各种动物MHC的名称小鼠的MHC H-2复合体人的MHC HLA复合体大鼠的MHC H-1复合体黑猩猩的MHC chLA复合体鸡的MHC B复合体兔的MHC RLA猪的MHC SLA猴的MHC RhLA第一节 主要组织相容性系统的发现一、小鼠主要组织相容性系统的发现 二、人类主要组织相容性系统一、小鼠主要组织相容性系统的发现 1958年Snell通过大量实验证实小鼠H-2是引起移 植排斥反应的关键因素。 Benacerraf发现小鼠（immune respone gene,Ir gene）位于MHC基因中。 Ir基因编码的
5、抗原主要表达在B和巨噬细胞表面 这种抗原又称免疫相关抗原（immune- associated antigen）,简称Ia抗原。 二、人类主要组织相容性系统1954年Dausset报道了多次接受大量输血 的患者存在一种能引起白细胞凝集的抗体，这 种抗体不能凝集自身白细胞，能凝集大约60% 随机人群的白细胞。他于1958年宣布该抗原， 并命名Mac(三位受检者的第一个字母)。 1980年Dausset、 Snell和Benacerraf同时获得诺 贝尔奖。 MHC的作用见P128下共条。第二节 主要组织相容性复合体一、小鼠H-2复合体 二、人类HLA复合体：编码HLA的基因群，称 之。 一、小鼠
6、H-2复合体MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA则位于第6号染色体上。 小鼠由于繁殖快，易于饲养等特点，成为研究MHC最重要的动物模型，迄今对人类MHC的研究大多借鉴小鼠MHC H-2复合体的研究。二、人类HLA复合体（一） HLA复合体命名和结构（二） HLA等位基因（阅读）（三） HLA复合体的遗传特征（一） HLA复合体命名和结构 在人类MHC称为HLA基因或HLA复合体，其产物为HLA分子或HLA抗原。目前已经证实MHC不仅与移植有关，而且也与免疫应答和调节有关。HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上，共有224个
7、基因座位，其中128个为功能性基因，有表达的产物-HLA分子，96个为伪基因，没有产物表达。按其表达产物的的结构表达方式、组织分布与功能可将这些基因座位分为三类。定位 第6号染色体短臂（6p21,3）分成三类基因区类基因 经典：B、C、A位点非典型：E、F、G位点等 类基因 经典：DP、DQ、DR位点非典型：DN、DM、DO位点 等类基因 包括编码补体C4、C2、B因 子 的基因及某些炎症相关的TNF、HSP70等基因。HLA复合体的特点 是免疫功能相关基因最多、最集中的区域 ;是基因密度最高的区域; 是多态性最丰富的 区域; 是与疾病关联最为密切的区域 HLA基因编码主要组 织相容性抗原，调
8、 控细胞间相互识别 ，调节免疫应答。 经典HLA-I类基因包 括B、C、A三个座位 ，编码HLA-I类分子 的重链（链）。经典的HLA-I类基因集中在远离着 丝点的一端，包括B、C、A三个基 因座位（上图）。 经典HLA-II类基因包括DP、DQ、DR三个亚 区，每个亚区包括二个或二个以上功能基 因座位，分别编码组成HLA-II分子的链 和链。见P130下 HLA-III 类基因至少36个基因座位，C2、C4A、 C4B 、Bf座位编码相应的补体成分，GYP 编码21羟化酶，TNFA、B编码TNF， HSP70编码热休克蛋白70.-炎症相 关基因。 其他免疫功能相关基因， 其编码成分与NK细胞
9、活性的抑制、参与APC对外源性 抗原的加工和提呈等。 非经典的I类基因（HLA-E、HLA-G、HLA-F） TAP1、2，抗原处理相关的转运蛋白（transporter associated with antigen processing，TAP） LMP2和LMP7编码参与内源性抗原处理及递呈（巨大 多功能蛋白酶） （二） HLA等位基因（阅读） （三） HLA复合体的遗传特征（1）单体型遗传方式（2）HLA的多态性（3）连锁不平衡（1）单元型（单倍体）遗传HLA是一组紧密连锁的基因群，很少 发生同源染色体之间的交换构成一个单元 型(hapltype)。所以单元型是指同一条染 色体上HLA
10、不同基因座位等位基因特定的 基因组合。在遗传过程中HLA作为一个完 整的单位遗传给子代。 单元型 Haplotype连锁在一起的等位基因不再以单 一方式参与交换与组合，而是以整体 组合的方式参与交换，这些紧密连锁 在一条染色单体上的MHC等位基因组 合叫做单元型（Haplotype）。MHC基因是以单元型为基本单位进行遗传 的。单元型的出现大大提高了某一基 因出现的次数，因而使其基因频率升 高。 表型phenotype：某一个个体的HLA抗 原特异性； 基因型genotype：HLA基因在体细胞两 条染色体上的组合； 单元型haplotype：HLA在同一条染色 体上的组合。粗略估计，人群中的
11、单元型数目超过5108，而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母，故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可能性：两个单元型均相同，几率为25%；两个单元型均不同，几率为25%；有一个单元型相同几率为50%。此遗传规律在器官移植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。（2）MHC（HLA）的多态性对同一个个体而言，染色体上任一基因座位只能有两个等位基因，分别来自父、母同源染色体，但在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因，此现象称为多态性。所以多态性是指群体中各座位等位基因的 变化。 Polymorphism 多态性 群体中某一特定功能基因座位上的
12、全部基因 都叫做等位基因（Allele）。所有等位基因相对于基因座位来说也可以算是基因亚型。一 个基因座位往往有多个等位基因，它们彼此 互为复等位基因（multiple allele）。由于每个复等位基因的生物学表型(态)都不尽相同 ，这便铸就了该功能基因在群体水平上的多 态性（polymorphism）。HLA的多态性的产生机制1、复等位基因2、共显性表达HLA多态性的产生机制1、复等位基因（multiple allele ）：在不同群体中位于同一位点 的不同特异性基因系列即为复等 位基因，HLA复合体的多个基因座 位均为复等位基因，此是形成HLA 多态性的根本原因。I类基因 II类基因 基
13、因类别 合计A B C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DW等位基因数* 248 486 113 3 385 22 53 20 99 117 1546抗原特异性# 28 61 10 24 9 6 26 164HLA-I、HLA-II类基因的等位基因数及抗原特异性数*资料截止到2002、7、31，#资料截止到2001，4截止至2002年资料统计，HLA 复合体等位基 因总数以达1556个，其中等位基因数量最多 的座位是HLA-BI 类 II 类基因位点ABCDRADRBDQA DQBDPADPB其他合计等位基因数25049011 93353225320991471556解
14、放军307医院免疫学研究室主任奚永志研究 员主持的国家“973”重大基础课题组，最近在国 际上首次发现了一个人类白细胞抗原（HLA）新等 位基因，现已被世界卫生组织HLA命名委员会正式 命名为A*110104，是A座位第110主型第104号等位 基因。 从事HLA研究和移植配型多年的奚永志， 在带领课题组为一名白血病患者做造血干 细胞移植配型时，发现其弟弟HLA-A位点 有一个基因不能确认，把这个基因放到国 际基因库里检索，仍然找不到与此相同的 基因。他们感到这极有可能是基因大家族 中的新成员。 为此，他们还专程到患者弟弟老家山西抽取 其父亲的血样标本，回院检测后发现这个基 因和患者父亲的基因
15、相同，为父子两代遗传 。巧合的是，他们在为另一名患者做配型时 ，又发现这名供者的基因也不能确认，由于 患者是独生女，他们到患者老家安徽抽取了 其父母、祖父母的血样，经检测证实系三代 遗传，并将山西患者的基因与此对照，结果 让他们感到惊奇，这两名供者的基因完全一 样。经国际基因库鉴定这两个基因为同一种 新等位基因。 HLA多态性的产生机制 2、共显性表达：共显性即两条染色 体同一基因座位每一等位基因均为显 性基因，均能编码特异性抗原，表达 于细胞膜上。共显性表达极大的增加 了HLA抗原系统的复杂性，此为HLA表 型多态性的重要机制。HLA多态性意义 1、赋予种群适应多变的环境条件； 2、实现对机体免疫应答的遗传控制； 3、使HLA成为个体的终身遗传标志； 4、增加了寻找合适同种器官移植供者 的难度。1、赋予种群适应多变的环境条件 HLA多态性是长期自然选择的结果，使种群
