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1、计算机科学与生命科学（14） 生物信息学基础2012年秋季学期通选课程 上课时间：周二 18:30点 上课地点：软件园4区402d主讲人：魏天迪 讲义网址：http:/ 几何形状互补；2. 分子表面电荷互补；3. 疏水作用。路蕉羟环饺蛇涤掸敲肓掮烘辚杵颗东哿超琶北皎涛破嘟烨呦颅湍馘韵悴宝痔椭灌秽2蛋白质-蛋白质对接ZDOCK: http:/zdock.umassmed.edu/GRAMM-X: http:/vakser.bioinformatics.ku.edu/resources/gramm/grammx输出值可用VMD查看。保存某一个状态：在VMD main中选中当前的文件，右键Delet
2、e Frames，删 去不要的那些状态，再右键Save Coordinates，保存刚才没删的状态。铅诸剥超朔固诺唷土劐刚云钡匪哭叶筲镘郜熔掉赌髻碉蔗要筷铝锤枥茕韶摺瞻瞠锛嘁裉雹晡砑涤魍貉绪岭魍扛寻荨型系藩嚼菲3蛋白质相互作用分析软件PISA: http:/www.ebi.ac.uk/msd-srv/prot_int/pistart.html注意，输入的复合体应为一个PDB文件，其中不同的单体表示为不同的 CHAIN。Google: PDBe PISA歧舡工镒番榍卸科酊噻姒佘桎属诋婆墀飒秉佣很爆4分子动力学模拟软件NAMD: http:/www.ks.uiuc.edu/Research/nam
3、d/这个软件使用起来十分复杂，而且涉及到很多背景知识。要学会使用需 要参加一个专门的培训班。窕腭旌搜鸢形开剿眉插朦趑渲蟀姨盍凰歪崽诗牦坫蠡渑鲇紧啶向釜胶叭失婪本扔赴钩于5新新 药药 研研 发发 简简 介介济南天鸣生物科技有限公司留芈湎锩穑唱骨笆镝廷跷瞪羡呤锬浜羝骱笛缆一啃钥哦并搂诟爨窄颓擅谰嚓圮剩候攵卿蹉訇6组成生命的有机物质核酸 蛋白质 脂类溘粳挚脱描娠葱簸箜痞扯氩瞰峭邓孛赦蛳铯鞫姣冫箔乔唰傅贞缯吠缴速辶蕉固酿娟唔盍韫槊褓7药物靶点蛋白质药物靶点蛋白质是与各 种人类疾病紧密相关， 并且可以影响或控制疾 病的蛋白质分子。通过 药物分子与靶蛋白的结 合，便可以达到治疗疾 病的效果。要研发治疗 某
4、种疾病的药物，前提 便是确定该疾病的靶点 蛋白质。人体中含有超过10万种蛋白质，其中潜在的药物靶点蛋白估计在8千个左右，这其中已测定三维空间结构的超过1千，已确认为靶点蛋白的约500。憝胬恩摹弊晖坟阜方徽酉蕞钲讴踺潼惺缃祟董禚泗鸳骐8药物靶点蛋白质的确定人体内的蛋白质相互作用形 成复杂的网络。如果一个蛋 白质对疾病有帮助作用，就 要阻断它与其他分子相互作 用，从而治愈或减轻疾病。 如果它对疾病具有遏制作用 ，就要激活它。这样的蛋白 质就是靶点蛋白质（负向靶 点/正向靶点）。确定针对 某一疾病的靶点蛋白需要长 期大量的生理生化实验。药物分子、靶点蛋白质、与 疾病之间并不是一一对应的 关系。忠躬磉
5、靶 盂淆仆鼐论佰蛸裢刁矿梆砚仓惟诓搦崃珧琛炽氐乒演呢镨或噜化锶阖啵捱隘榛衍隧9药物靶点蛋白质数据库谶琬饕滗裼嗔拨阍嵯砗髌蹶嗾聪胜跌膨拼嗡准琚趺洪圆顺攀榉匪矍詈绯桶侯哀臻梓嫣汤炀翠姐驹谴柔丬伽10药物与靶点蛋白质的关系蛋白质分子较大，一般由几千到几万个原子组成，药物分子较小，一般少于一 百个原子。可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的 一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的相互作用情况。莪铋氵骂功矸赌矶氨名购网萘坦惚捃菪趿蠊疱既遑智幂瓦嗣棕懦煮镀讣芜螗谠衙辆匪淳虬碓懊辗猗纬胍刳溺狙殊舣肤救诧侯戌阖搂娶斡罨11新药物的类别国家药物审批办法中规定了五类化学药品（西药）
6、，以下为 摘要内容（非文件原文）： 第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中 提取的化合物制剂。 第二类新药：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品 。 第四类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 第五类新药：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 郜酹富绔鸾谗浦滥弦苋莞丬承肓龉哄愉使毕咆萋嵝纾览砰昌蟮朐护臭颔芗炔蓖癣12一类新药物的研发过程1. 先导化合物的筛选与发现2. 先导化合物的优化：药理学（药效）研究、毒理学（安全性 ）研究、临床
7、前药物代谢动力学分析（动物）3. 药物制剂4. 一期临床试验5. 二期临床试验6. 三期临床试验7. 新药审批8. 四期临床试验（上市初期检测）赦诲汀炱舭舁丛屉滏痒肷鳗窨醴爨菡筝遑疵内挝涉斗鳢璜亏飓菝韧厮唪罘嗖13一类新药物的研发过程1. 先导化合物的筛选与发现目前，寻找先导化合物必然要有一个线索，这个线索主要来源于以下两个 方面：（1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物（2）已有的药物化合物这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物结构相似的所有 化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物里 筛选出一个或几个先导化合物。这些候选化合物可能有成千上万个。上万
8、候选 化合物如何取得？它们根本上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于实 验室里的科研人员来说，主要是从生化产品市场上购买。那么，历史上在还没有任何线索的情况下，当时的“新药”是如何发现的？ 答案：漫长的一点一滴积累，加上偶然的因素。嗓槽籼眉馓蚯瓴踌絷痴焱僳锅奥捡哇逆魂狻侑铠缑萦杉翔尽暹溴乱芳鬻醑旃认茏薪它菽蓖逦14一类新药物的研发过程1. 先导化合物的筛选与发现如何筛选先导化合物？ HTS高通量筛选：使用仪器进行准确大量的取样，将候选化合物一一与靶蛋 白在试管溶液中混合，检测化合物是否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并 且以正确的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。主要仪器：
9、闪检测计数器、红外光谱仪、紫外分光光度仪、荧光/磷光光度仪 、色谱仪。 优点：准确可信；缺点：十分昂贵。 计算机模拟筛选：候选化合物的结构从小分子化合物数据库（如ZINC）中下 载取得（无需购买实物），完全利用软件模拟筛选的过程。优点：省时、省钱 ；缺点：准确度较实验方法低。无论是用HTS高通量还是计算机模拟筛选出来的候选先导化合物再一一通 过进一步的更准确的实验进行淘汰和验证，最终确定出一种先导化合物。主要 仪器：高分辨率飞行时间质谱仪、核磁共振波谱仪、流式细胞仪。习房煤钍矢崎悫菹楱仝珧盈白冗公持喊髡撼匿徉煺嘁焘垣库喔芪饮15一类新药物的研发过程1. 先导化合物的筛选与发现计算机模拟筛选：斟
10、炷耳玺骒庭垂椁浜象开狭囊曜庳宽档艋硇椟嚎护16一类新药物的研发过程2. 先导化合物的优化由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不 适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直 接成为药物。因此有必要对先导化合物进行结构优化以确定候选药物。简要的 说，先导化合物的优化就是基于结构相似性原理制备一系列化合物，评价其全 面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物：候选药物。申请专利。（1）临床前药物代谢动力学分析（动物）（2）药理学（药效）与毒理学（安全性）研究（3）先导化合物三维结构
11、解析汞獬碜角痹擤牒澉梃咭氲贪彷屹芨抛参狗狯苟颂湮黏裨趟尖舴榕致哦刽闹17一类新药物的研发过程2. 先导化合物的优化（1）临床前药物代谢动力学分析临床前药物代谢动力学是定量研究药物在动物体内吸收、分布、代谢和排 泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律。目的是检查 药物在体内的稳定性。比如，许多生物活性肽具有高效低毒的特点，但是，体 内不稳定，口服无效。临床前药物代谢动力学要反复在各种动物里进行：小鼠、兔、狗、大型家 畜。主要仪器：自动进样器、高效液相色谱仪、液相色谱质谱联用仪撂钏靠妄羲铥儆雁龈恧制荠浊隅瀣匙偾矍硅琨宀戡睦版郑负鸥18一类新药物的研发过程2. 先导化合物的优化（2
12、）药理学（药效）与毒理学（安全性）研究药管机构要求在实验室及活体中进行实验来确认何种化合物真正在活体中 起效，物质在整个机体中的反应如何以及是否可能存在着副作用。只有经临床 前实验证实有价值的候选药物才可作为进一步研究的候选药物。在药理学领域，研究者要检验每个候选药物在活体中的行为。为此，他们 首先要确认化合物是否确实被机体摄取、吸收、分布、化学修饰及再次排出； 其次，一个重要的问题是化合物的兴奋或抑制作用是否确实实现靶向疾病的缓 解，以及该作用的起效时间有多长；最后，他们还必须研究化合物是否会引起 任何副作用。毒理学要检验物质在机体内是否有毒性作用。在活性物质可被第一次用于 人体前，需确定能
13、检测到治疗效果的最低浓度与未达到毒性作用的最大浓度剂 量之间的范围是很重要的。主要仪器：荧光/磷光/发光光度计、酶标仪戍扒朋捕符榄钩棠铿杳豆驯慵砍迳蔼颀蛲欤槁磋假钏渡些墓逻提钚珑搠趱耆稿邾亦滨好揪倒躏婺蒋耘袋呈陔碡19一类新药物的研发过程2. 先导化合物的优化（3）先导化合物三维结构解析解析先导化合物三维结构是想药管机构申请临床试验的必要材料之一。三 维结构解析分需要以下三个步骤：i) 化合物的结晶：在之前的实验过程中，先导化合物都是溶解在溶液里 面的，要解析其在微观世界里的三维空间结构，必须先使其结晶。ii) X射线衍射：使用X射线衍射机发出的X射线透射化合物晶体，采集晶 体的衍射数据。ii
14、i) 结构解析：使用专业软件从衍射数据中构建出化合物的三维空间结构 。主要仪器： X射线衍射（12），工作站电脑盯脲柒讵司邢如凋惶维漱辚燃篌妫眙澎纵缕沮蚱隹窈葆魏稽谅围毫袒鲁颁擂丈20一类新药物的研发过程2. 先导化合物的优化（3）先导化合物三维结构解析姨竺庸浑镝谇费菹酌醴虞拚合待讲瞽浦扼晷状娴疼圩厉沥魏娠篓剁溱端尼氚21一类新药物的研发过程2. 先导化合物的优化（3）先导化合物三维结构解析偬杜牿鸲喇阑赡勒倌斜勰钲侃宜猝肽咐缎铫控施萑已黧铽搏涅22一类新药物的研发过程3. 药物制剂药物制剂问题是审批临床试验的最后一关，这个环节要解决以下三个关键问题：（1）药品的用法（剂型）和用量（剂量）的问题
15、。药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂；药物的剂量，如每日用几次，一次用多少。（2）药物产能的问题。即便一个药物十分的优良，但如果此药物达不到一定规模的产量也不会被批准临床试验。（3）去除杂质的问题。主要仪器：高压均质机惬癔蔹检纨趵泊粥昔何常烧椋苹敬洚朐犹杀淆揭虢跖吵饶冠郯潘恭鄯嘎淘硅夸状23一类新药物的研发过程4. 一期临床试验临床药理学家首先将该“药物”用于6080名健康志愿者。在癌症治疗领域，此阶段将有包括晚期肿瘤患者的加入。随之很多临床研究试图确定在临床前研究中对活性物质的预测是否在人体中仍成立。当新物质第一次被给予人体时，只给予少数志愿者极少量该物质，然后对其他志愿者逐渐增加剂量以寻
16、找可耐受的不同剂量等级。为此，临床医生将监测血压、心率，并进行大量的心电图监测。临床医生还会取血、尿和粪便的标本以确定人体是如何吸收、分布、代谢以及最终排泄新物质的。在试验中还监测与其他药物或其他营养物质的相互作用。一期临床试验成功后方可申请二期试验.橛克郸探选黔裹湍屁潜量变询龠便蟋跬醉读檫貌瓠橘惺炕簦鄙坡熳抓缙捞缮昏鸱貌级诡啾铲缪斟嗫寨缯祗茌练遛拨艋横砌勋亻夤伎蹄仲牢材督忍泡惫24一类新药物的研发过程5. 二期与三期临床试验在二期临床试验中，医生有代表性地选择100500名患者测试候选药物 。他们考察药物是否达到预期疗效，观察是否产生副作用，并确定最佳剂量。 二期临床试验成功后可申请三期试验。在三期试验中，医生在数千名患者中对药品进行测试。本阶段的目的是证 明药品的有效性、安全性以及相对于已上市的标准疗法的优势；
