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1、肿瘤化疗辅助药物研究进展一、5-羟色胺3受体拮抗剂(一)化疗引起的恶心、呕吐 分级l1、急性反应:l2、延迟性反应:l3、预期性反应:一、5-羟色胺3受体拮抗剂(二) 5-羟色胺3受体拮抗剂恩丹西酮(ondansetron,枢复宁)格拉司琼(gramisetrton,康泉、凯特瑞)托烷司琼(tropisetron,呕必停)拉莫司琼(ramosetron,奈西雅)阿扎司琼(azasetron,苏罗同)dolasetrone(三)中度致吐性药物所致恶心、呕吐的治疗5-HT3受体拮抗剂疗效明确单药应用完全控制率:恩丹西酮50-89%,格 拉司琼50-76%,托烷司琼75%,dolasetrone 4
2、4-83%。Perez等进行的一项大宗、随机、双盲的对照 研究得出:静脉应用格拉司琼或恩丹西酮预防 CTX、ADM在初治乳癌患者中引起恶心、呕吐 完全控制率分别为58%和62%(三)中度致吐性药物所致恶心、呕吐的治疗恩丹西酮在24小时内完全控制率为48% ,略好于格拉司琼(39%);48小时再 评价二药的疗效结果无差异(23%和 28%)。口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗 初治癌症患者中度恶心、呕吐,完全控 制率相似,24小时分别为73%、71%; 48小时分别为59%、59%。(四)重度致吐性药物所引起恶心、呕吐的治疗单药应用时,恩丹西酮的完全控制率为46-5 8%,格拉斯琼为46-70%
3、,托烷斯琼为47-73% ,dolasetrone为48-57%。Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照研 究得出:单次静脉注射格拉斯琼10ug/kg 有效 率为47%,或 40ug/kg有效率为48%;恩丹西 酮0.15mg/kg,化疗前30分钟,化疗后4小时、 8小时各静脉注射1次,有效率为51%。(四)重度致吐性药物所引起恶心、呕吐的治疗另一项研究:1054例患者 接受 DDP60mg/m2 ,单次口服格拉司琼2毫克 的有效率为55% ,单次静脉应用恩丹西酮 32毫克总有效率为58% ,二者相似.提示 对重度致吐性药物所引起恶心、呕吐反 应,口服应用5-HT3受体拮抗剂与静脉用 药
4、同样有效.(五).延迟性反应的治疗5-HT3受体拮抗剂对延迟性呕吐控制率不显著, 仅在编人员50%以下.意大利止吐研究小组对比单用地塞米松或合用 恩丹西酮对延迟性呕吐的作用,结果表明,在化 疗的第2天第5天,单用地塞米松对中度致吐性 药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西 酮合用的作用;控制好延迟性恶心呕吐最好的办 法是控制好急性恶心呕吐.(六)研究方向提高止吐疗效控制延迟性呕吐5-HT3拮抗剂与其他止吐药联合应用新型止吐药的开发二.造血细胞集落刺激因子(一)预防常规剤量化疗所致的中性粒细胞减少:Craw ford 等对接受CAE方案化疗的SCLC患者 进行筛选,给第一周期化疗后出现发热性粒
5、细胞 减少患者在下一周期化疗后预防性应用G- CSF,结果第二周期的 中性粒细胞减少持续时 间明显缩短,第一周期为6天,第二周期为2.5天, 而且由中性粒细胞减少引起的发热的比例也从 100%下降到23%.(二)治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少所有化疗后出现发热性中性粒细胞减少 的患者随机接受G-CSF12UG/KG/D,同时 应用抗生素,或单用抗生素治疗.结果:G- CSF治疗组的 中性粒细胞恢复时间仅比 对照组快1天,但患者的发热时间及应用 抗生素的时间均明显缩短,治疗组住院时 间较对照组缩短11天.(三)通过增加药物剂量和(或)缩短化疗时间 增加化疗剂量强度化疗剂量强度对提高疗效至关
6、重要,CSF 可使化疗剂量提高8%-20% .应用CSF可明显减轻由提高剂量强度所 引起的白细胞减少的程度,同时避免化疗 周期的延长及化疗度性导致药物减量(四)用于骨髓或外周血干细胞移植CSF可以明显缩短中性粒细胞减少持续 的时间,降低感染并发症的发生率,恢复移 植后骨髓的造血功能在移植前的动员中,CSF合并化疗药物是 目前公认的一种有效方法.(五)研究方向国外正在进行CSF与恶性淋巴瘤.乳腺癌. 肺癌.卵巢癌.睾丸肿瘤.神经母细胞瘤等 恶性肿瘤的相关研究国外的研究还初步显示rhGM-CSF除可治 疗白细胞减少,还有调节免疫功能,抗 微生物,抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合 的作用,但尚需临床进一步
7、证实三、双磷酸盐世界各地有7种:etidronate 、 ibandronate 、zoledronate、 tiludronate氯磷酸钠(ciodronate)、 帕米磷酸钠(pamidronate)、阿伦磷 酸钠等(一)对明确骨转移的疗效疗效肯定:口服或静脉用药能明显减少 骨骼并发症,如病理性骨折,脊髓压迫 ,高钙血症不能延长生存期长期用药未发现有预期之外的不良反应 (二)、对无明确骨转移的患者的疗效对仅有骨扫描异常而无影像学确诊的 骨 破坏,或无局部疼痛的患者,没有充分 的理由建议应用双磷酸盐对没有骨转移的患者,即使出现骨外其 他器官的转移,也不应使用这类药物 (三)、用于辅助治疗结果
8、尚不一致对于任何期别的非骨性病变,无论其将 来出现骨转移的危险性有多高,目前均 不推荐应用双磷酸盐(四)、用于控制癌痛不能替代癌痛的标准治疗-止痛药物和 局部放疗对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者 可以使用双磷酸盐类药物(五)研究方向应明确开始和停止治疗的临床指征、用 药疗程明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的 作用与其他方法综合治疗骨转移的应用四、氨磷汀Amifostine , ethyol ,氨磷汀,是一种有机 硫代磷酸盐,其前体WR-2721 产生的巯 基可清除对细胞产生损伤的自由基。是 广谱的细胞保护剂。临床前研究显示, 其几乎可以选择地保护 除CNS以外的 所有正常组织,而对肿瘤组织无
9、保护作 用(一)、作用机制在体内经AKP活化后脱去磷酸化基团,变为 含 游离巯基的活性的代谢产物WR1605,它可清 除氧自由基从而修复损伤的分子。对正常的组织具有选择性保护作用,因为氨磷 汀在正常组织可以快速脱磷酸,游离巯基浓度 高AKP在肿瘤组织中的含量少,活性很低,因而 肿瘤组织中的氨磷汀的浓度较低(一)作用机制:游离巯基的作用清除化疗药物产生的自由基团、过氧化 物与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和 ,而保护正常的组织肿瘤组织由于巯基浓度低而得不到保护自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾 液腺和心脏中的浓度是肿瘤组织中浓度 的100倍(二)临床应用(一)、用于减轻化疗导致的肾毒性在氨磷汀的
10、期临床研究中,2424例晚期卵巢 癌的患者随机接受相同剂量的CTX、DDP,合 用或不合用氨磷汀(910MG/M2),氨磷汀治 疗组有10%的患者出现肌酐清除率的下降,而 对照组为40%,两组肿瘤的缓解率和中位生存 期相近。因而美国FDA将减轻化疗所致的肾毒 性作为氨磷汀的首要适应症(二)用于化疗导致的血液学毒性可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症在上述的期临床研究中,氨磷汀治疗 组出现4度粒细胞减少的患者为10%,而 对照组为21%,氨磷汀治疗组患者的住 院日也显著减少,分别为111天和284天(三)用于减轻化疗导致的神经毒性和耳毒性实验研究显示氨磷汀能降低细胞毒性化 疗药物所致的神经毒性和耳毒
11、性临床研究不足以证明氨磷汀能减轻DDP 和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性(四)、不良反应低血压,机制不清,仅5%以下的低血压 患者需要降低剂量其他:恶心、呕吐、热感、轻度嗜睡、 口 中有金属味,偶有过敏反应,也有一 过性低钙血症的报道,可能由于其对甲 状旁腺的抑制以及直接抑制钙吸收的作 用导致总的来说耐受性良好(五)、用法及用量推荐为氨磷汀910MG/M2 ,溶于NS中, 化疗前30分钟静滴,静滴时间为15分钟输注过程中保持卧床,每隔3-5分钟测BP 一次,如BP明显下降或出现相关症状, 应立即停药,并维持补液,BP大多能自 行恢复胃肠道反应,疗前可应用止吐药五、IL-11rhIL-11,商
12、品名为Neumega ,由美国 Genetics Institute (GI)公司研制成功, 1997年11月经FDA批准上市,是目前治 疗化疗导致的血小板减少症方面唯一批 准上市的有效药物(一)生物学特性和药理作用Neumega是通过基因工程技术在大肠杆菌中通过DNA 重组方法生产的由177个AA组成,分子量为1900 D,无糖基化,与天 然的178个AA 的IL-11比较,末端仅少一个脯氨酸, 但两者在体内外没有差别动物实验表明IL-11能促进PLT 计数的恢复,缓解骨髓 抑制PLT减少症临床前研究表明在rhIL-11作用下,体内发育成熟的巨 核细胞在超微结构上是正常的,形成的PLT形态、
13、结 构、功能和寿命方面也与正常的PLT相同。(二)、临床研究最早开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研 究明确了rhIL-11 的作用。93例已接受过1周期化疗的 患者入组,这些患者在第一周期中均因严重的PLT减 少而输过PLT。入组患者随机分成3组:第二周期化疗 后分别接受rhIL-11 50ug/kg,25ug/kg和安慰剂治疗共 14-21天。结果接受50ug/kg rhIL-11治疗的17例患者中 有8例没有因为PLT减少而再次接受PLT输注,而安慰 剂组的28例仅有1例没有输注PLT,其余27例均因 PLT20X109 而接受PLT输注(P0.05)。提示rhIL- 11 50U
14、G/KG能显著减少由于PLT减少而输注PLT另一项研究表明在多次化疗后出现PLT减少症的患者 仍能获得更好的疗效,能缩短PLT恢复到50X109 /L的 时间(三)、不良反应主要是水钠潴留,患者可出现周围性水肿、呼 吸困难,严重者出现胸水、腹水、心包积液。 水钠潴留可导致HB,RBC计数的下降,有时 需输注RBC注射局部的疼痛、红肿少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊( 由视神经乳头水肿致)、抗体形成、过敏等部分出现心血管方面的不良反应(四)、用法、用量rhIL-11一般在化疗后6-24小时开始皮下 注射,剂量为50ug/kg,QD,连用14天 ,或直到PLT最低点过后计数 100109/L方可停药Thanks!