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1、分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心 姜文奇治疗淋巴瘤的主要靶向药物单克隆抗体治疗 抗CD20 单抗 抗CD22单抗 抗CD52单抗 抗CD30单抗 放射免疫治疗 I131抗CD20抗体 钇90 抗CD20抗体 其他新型靶向药物 组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 m-TOR抑制剂 地尼白介素IL-2R 维甲酸类 抗血管生成治疗分子靶向药物的关键问题1234特异性，仅在肿瘤细胞中表达 表达稳定均一、不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节 结合后不会出现明显的脱落结合后不会出现明显的脱落靶抗原的选 择抗 CD20 单抗Rituximab：首个用于临床 研究最广
2、泛、最深入作用机制 ADCC CDC 促凋亡 与化疗药物协同作用淋 巴 瘤 治 疗 新 抗 体靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来惰性淋巴瘤 分子靶向新药治疗进展滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题FL自然病程810年，III/IV期多见 晚期患者仍然无法治愈 复发/缓解 交替 对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短 可发生转化 100-80-60-40-20-0-024 6 8 1012 时间时间 (年)缓缓解率%1st treatment3rd2nd4thGallagher C, et al. J Clin Oncol 1986; 4:14701480.
3、患者 (%)19871996 19761986 19601975年100806040200 0510152025302000 2010利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性FL三个治疗方案长期随访结果三个治疗方案长期随访结果研究方案随访时间中位TTFOS R-CVP vs CVP42月27月: 6.6月 (p0.0001)(预估3年) 89% : 81% (p=0.055) 1R-CHOP vs CHOP18 月未达到: 29月 (p0.0001)(预估2年) 95% : 90% (p=0.016) 2R-MCP vs M
4、CP37 月54月：25月(PFS) (p0.0001)(3年) 88% : 74% (p=0.014) 31.Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.3502.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-323.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-321Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349)3van Oers
5、 MHJ, et al. Blood 2006研究组试验患者诱导治疗维持vs观察 无病生存时间SAKK 35/98Phase III初治/复发美罗华EFS 1223 月 ECOG 1496 Phase III初治CVPPFS 1561 月EORTC 20981Phase III复发CHOP RPFS 1552 月利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:441623PD退出 随机利妥昔单抗维持治疗组(375mg/m2 每2月1次，共4次)滤泡性淋巴瘤 (n=202)利妥昔单抗 (375mg/m2/ 周 x 4)SD PR CR观察组
6、评估 (第12周)SAKK 35/98 研究:利妥昔单抗诱导治疗后 利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL方案SAKK 35/98 研究的最新结果:利妥昔单抗诱导 治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FLGhielmini M, et al. ASCO 2009. Abstract 85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrs Since Start of Treatment00 910中位随访时间: 9.4年12Prolonged Standard25% in prolonged arm still in remission at 8
7、yrs (P = .0007)中位无事件生存时间延长11月 P = 0.0007人源化人源化CD20CD20单抗单抗VeltuzumabVeltuzumab治疗治疗 难治难治/ /复发性复发性NHLNHL的的I/III/II期临床研究期临床研究N=82 （FL 55例，其他 27例)中位先前治疗疗程：2含美罗华治疗方案：1个方案 49例，2个以上方案 24例Veltuzumab耐受性良好，未见III-IV度毒性Veltuzumab对难治/复发FL ORR 44%，CR 27%；对MZL ORR 83%，CR 33%；对DLBCL PR 43%Veltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步
8、研究J Clin Oncol 2009, 27:3346- 3353.苯达莫司丁-美罗华 (B-R) vs CHOP-R苯达莫司汀苯达莫司汀- -美罗华美罗华CHOP-CHOP-美罗华美罗华滤泡性滤泡性 华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症 边缘区边缘区 小淋巴细胞小淋巴细胞 套细胞套细胞R RStiL NHL 1-2003StiL NHL 1-2003苯达莫司汀苯达莫司汀 90 mg/m90 mg/m2 2d1,2 d1,2 + + 美罗华美罗华 d1d1, , 每四周为一周期，最多进行每四周为一周期，最多进行6 6周期周期. . CHOP-R, CHOP-R, 每三周为一周期，最多进行每三周为
9、一周期，最多进行6 6周期周期. . (Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)各亚型的无进展生存期各亚型的无进展生存期(PFS)(PFS)0 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.
10、00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.00 01212242436364848606072720.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0滤泡滤泡p = 0,0281p = 0,0281套细胞套细胞p = 0,0146p = 0,0146边缘边缘区区p = 0.6210p = 0.6210华氏巨球蛋白血症华氏巨球蛋白血症B-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-R
11、CHOP-RCHOP-RCHOP-Rp = 0.0024p = 0.0024(Rummel et al ASH 2009 Abs # 405)抗CD22单抗VC2C2C2C2C2C2NCv 60%80的B-NHL细胞表达CD22 v 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘 区B细胞性淋巴瘤高表达CD22 v Anti-CD22与CD22结合后迅速内在化Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22单抗 抗CD22单抗复发滤泡性淋巴瘤剂量组总有效率（CRPR ）中位TTP 360mg/m24323.7月480mg/m227弥漫大B细胞淋巴瘤240mg/m2338.1月360mg/m215480mg/
12、m220Epratuzumab I/II期临床试验 结果抗CD52单抗 CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及 单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达CD52水平：T-PLLB-CLL正常B细胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿仑单抗)为人源性 IgG1型单抗 抗CD52单抗v抗瘤作用机制：ADCC及CDC作用vFDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐 药的CLL的一线治疗，可单独使用vAlemtuzumab单独用于CLL疗效优于瘤可 宁等化疗药德国德国CLL2HCLL2H研究研究德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性II期临床研究静脉用抗CD52单抗Alemtuzuma
13、b(Campath)对氟达拉滨耐药CLL患 者ORR 33%，中位OS 16 m；但注射相关副作用明显Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮 下注射血药浓度与静脉注射相当氟达拉滨对17p-和TP53突变CLL患者疗效不佳109例患者入组，103例接受Alemtuzumab治疗，第一阶段（46例 ）剂量爬升，第二阶段（57例）修订剂量J Clin Oncol 2009,27:3994-4001ORR 34%, CR 4%, PR 30%, SD 38%, PD 24%中位随访时间37.9个月，中位OS 19.1个月，PFS 7.7个月，TTTF 5.6 个月35例有效
14、患者的中位缓解时间是 13.7个月Alemtuzumab皮下注射与静脉注射 等效且安全 与化疗不同的是，Alemtuzumab可 克服VH突变状态、TP53突变、17p- 和11q-对CLL患者预后的不良影响J Clin Oncol 2009,27:3994-4001放射免疫治疗用于淋巴瘤放射免疫治疗用于淋巴瘤I131-抗CD20抗体（Bexxar）用于治疗低度恶性淋巴 瘤，ORR 97，CR 63（48/68），3年PFS 68， 血液学毒性轻Y90 -抗CD20抗体（Zevalin）对侵袭性NHL ORR 67 ，对低度恶性NHL ORR 82。亦试用低度恶性淋 巴瘤的维持治疗以及在自体造
15、血干细胞移植中代替 TBI.与美罗华比较，主要不良反应为4度血小板减少 （10）和中性粒细胞减少（28）。放射免疫治疗用于淋巴瘤放射免疫治疗用于淋巴瘤蛋白酶体抑制剂蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成 为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib (Velcade)是已上市的第一个蛋白酶 体抑制剂临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿 瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细 胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋 亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 VERTICAL研究：VBR治疗复发/难治性FL背景： v苯达莫司汀的剂量递增：50、70、90 mg/m2/d
16、；MTD未达到 v推荐与VR联合的苯达莫司汀剂量为90 mg/m2主要终点：v评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBR）治疗复发 或难治性FL的CR率次要终点： vORR (CR + 部分缓解 PR)、无进展生存时间 (PFS)、以及 缓解持续时间 (DOR) v评价VBR的安全性和耐受性Fowler et al. ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation研究者评价的VBR最佳疗效最佳疗效 末次既往治疗 (N=63)VBR (N=59) ORR, n (%)37 (59)51 (86)CR20 (32)31 (53)PR17 (27)20 (34)SD, n (%)18 (29)5 (8)PD, n (%)7 (11)3 (5)与末次既往治疗相比较，VBR提高了缓解率以及缓解程度
