新生儿急性肾损伤

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1、新生儿肾损伤中国医大二院儿科魏克伦新生儿肾功能特点妊娠8周胎儿开始出现肾功能性肾单位 妊娠31-35周胎儿具有足量肾小球,约100 万 新生儿出生后不再形成新的肾单位,但结 构与功能极不成熟.肾小球平均直径约0.11m m m,m, 仅为成人的1/21/3.新生儿近端肾小管发 育较肾小球更差,近端肾小管长度仅为成人 的1/10. 新生儿肾单位呈极端不均衡性,同一水平 的各皮质肾单位相差甚大.肾血流量低下新生儿肾血管阻力高,灌注压低,肾血流量 明显低于幼儿及成人. 出生后12小时,RPF每分钟150ml/1.73m2 出生后1周,RPF每分钟200ml/1.73m2 出生后12岁,RPF每分钟达

2、 650ml/1.73m2 出生后随着肾血流量增加,肾内血流 分布 也显著改变,肾皮质浅表处血流增加,可用多 普勒超声直接测定.肾血流量占心排出量小 胎儿期 2%3% 出生后1周 6% 生后1月 15%18% 成人 20%25%肾小球滤过率低下胎儿3436周GFR每分钟20ml/1.73m2 出生72小时GFR每分钟 1824ml/1.73m2 生后47天GFR每分钟2053ml/1.73m2, 平均为35ml 生后1530天GFR每分钟 4090ml/1.73m2, 36月为成人的1/2 生后12岁达成人水平新生儿GFR影响因素新生儿肾小球的入球与出球小动脉阻力 高,可能与循环中血管紧张素,

3、儿茶酚胺水平 有关 新生儿肾皮质薄,皮质部肾小球发育差,血 流供应少.肾小球滤过膜的有效孔径(2mm) 小,明显低于成人(4mm),肾小球毛细血管通 透性低,滤过膜的滤过面积较成人小. 新生儿心排血量少,动脉压低,有效滤过压 低新生儿酸碱平衡的肾脏调节HCO3 是细胞外液中对酸性物 质进行缓冲的最重要的缓冲盐。肾脏通过调节HCO3的再吸收 和重新生成，以维持HCO3浓度和 酸碱平衡。新生儿HCO3再吸收和重新生 成方面的发育 泌H+ 在妊娠晚期，胎儿的净 酸排出能力已经成熟（净酸排出量好 (NH4+NaH2PO4) HCO3）。但早产 儿(胎龄2936周）在出生周后才达足 月儿水平。 再吸收H

4、CO3正常成人血浆HCO3为 2426mmol/L;足月儿为1921mmol/L; 早产儿为1618mmol/L。 原因: 新生儿的肾脏排出HCO3的阈值 低下，尿偏碱。 细胞外液（ECF）减少，HCO3肾阈值 升高，HCO3再吸收增多，尿液偏酸。ECF扩张时，HCO3阈值和HCO3 再吸 吸收均降低。胎儿和新生儿肾小管随着ECF容量的变 化而增减HCO3吸收量（阈值）。新生儿血浆HCO3偏低是一种生理 现象。胎儿和刚出生的新生儿的ECF占体 重的4060，生后降到小于30。 ECF扩张导致近曲小管再吸收HCO3降 低，进入远曲小管的HCO3增多，乃出 现碱性尿。生后利尿，ECF减少，肾小管再

5、吸 收HCO3即增加，尿液也变得偏酸。肾小管功能低下1 .钠平衡调节功能不足 新生儿血浆 醛固酮浓度升高高, ,近端肾小管回吸收钠减少近端肾小管回吸收钠减少, ,早 产儿肾小管钠回吸收更少,钠排泄分数(FENa) 与胎龄呈负相关2.浓缩功能低下,易发生水滁留及浮肿3.3.肾糖阈值低肾糖阈值低, ,易发生高血糖与糖尿易发生高血糖与糖尿4.对氨基酸的回吸收能力低下,可有生 理性高氨基酸尿5.碳酸氢盐的肾阈值低,易发生代酸新生儿肾脏的尿量调节 与溶质负荷新生儿尿量变化主要决定于肾脏的溶质负荷 与最 大稀释与浓缩能力.尿中溶质主要来自蛋白质代谢的含氮产物 (1g蛋白质产生溶质负荷moms)和电解质正常

6、成人可使尿稀释到50-100 moms/L( 比重1.003)和浓缩到1400 moms/L(比重1.035).新 生儿和婴幼儿浓缩至700 moms/L(比重1.020),早 产儿更差.因此排泄同样溶质所需水多,易发生氮质 血症和高渗脱水.肾脏溶质负荷:1. 静脉滴注葡萄糖和低电解质时约为20 moms/100Kcal;2.母乳喂和牛奶喂养分别为10和30 moms/100Kcal;3.禁食时蛋白质分解增多,酮酸产生增加, 可 达30 moms/Kg.4.母喂养排尿所需水量最低(50 60ml/100Kcal)5.牛乳喂养或禁食时所需液量增加(8090ml/100Kcal)且易发生高渗脱水或

7、氮质血症.新生儿急性肾损伤新生儿急性肾损伤是新生儿危重临床综 合征之一，即指新生儿在血容量低下，休克 、缺氧、溶血、低体温等各种病理状态下肾 功能受到损害，出现少尿或无尿，体液紊乱 ，酸碱失调，以及血浆中肾排出的代谢产物 （尿素、肌酐等）浓度增高。新生儿急性肾 衰竭(ARF)在NICU中的发生率高达23%，病死 率2550%.病因分类：分为肾前性、肾性和肾后性v 肾前性 任何原因引起的有效血容量减少致肾血容量下降，使肾功能损害。主要包括：血容量不足（出血、脱水）低氧血症（窒息、低体温）正压呼吸（CPAP、IPPV）等肾前性ARF不及时处理，可致肾实质缺血性损伤甚至发展为肾性肾衰v 肾性：又称器

8、质性或真性肾功衰竭包括：肾缺氧 任何原因的新生儿低氧血症，可致肾缺氧，以围产缺氧最常见。窒息、RDS婴儿肾血管收 缩，肾灌流降低、肾小球滤过率(GFR)下降。严重窒息 新生儿可出现肾皮质和髓质坏死。肾缺血 可见于新生儿失血、感染性休克、败血症等，因肾血流量减少或入球小动脉痉挛而致肾 缺血，肾小管供血不足。轻者有间质和肾小管水肿， 来重可产生小管上皮细胞坏死，甚而有基底膜断裂、 破坏等。肾中毒：新生儿以细菌毒素和药物损害多见。近年较多报道庆大霉素为主要代表的氨基糖苷类抗生素的肾毒害作用。其机理尚不清楚。（1）药物与近曲小管刷状缘膜受体结合而产生毒性作用（2）药物在肾组织（皮质）浓度高（3）作用于

9、肾小管细胞的溶酶体酶，抑制其磷脂酶产生 获得性磷脂沉积症，使溶酶体膜渗透颗粒不易通过，导致溶酶体膜破裂及细胞坏死（4）作用线粒体氧化磷酸化能量代谢及转迁功能等v 肾后性：又称梗阻性肾功能衰竭主要包括： 后尿道瓣膜尿道憩室包皮闭锁输尿管狭窄输尿管疝神经源性膀胱障碍等新生儿先天性尿道畸形。 新生儿窒息后肾损伤的实验研究v 新生儿窒息是新生儿死亡和伤残 的主要病因之一。v 窒息新生儿约 70% 合并不同程度 脏器损伤，其中肾损伤发生率最高，为 59%。v 目前关于缺氧缺血性和或再灌注 性 肾损伤的发生机制，无论在成人还是 在小儿，都在各个方面不断突破- 细胞内钙超载与窒息后肾损伤 缺氧缺血性肾损伤发

10、生机制中， 比较公认的是细胞内钙超载，它是导致 细胞死亡的最后共同途径。 胞浆中Ca2+浓度平衡取决于Ca2+ 跨膜转运和细胞内钙库摄取和释放Ca2+ 等过程动态平衡的结果，这一平衡过程 90%依赖于钙离子三磷酸腺苷酶（Ca2+- ATPase）。我们通过对大白鼠宫内急性缺及再灌注 模型的研究发现q宫内急性缺血缺氧时，细胞膜和线粒体Ca2+- ATPase活性降低，再灌注后其活性继续降低，提 示Ca2+-ATPase活性的降低可能是发生细胞内 Ca2+超载的重要机制；q线粒体Ca2+-ATPase的活性再灌注后降低更明 显，恢复也相对缓慢，提示线粒体摄取Ca2+的功 能障碍可能起着更为重要的作

11、用。q这一发现对今后阻断细胞内Ca2+升高的防治研 究具有指导意义。炎症反应在窒息后肾损伤 发生中的作用v 肾脏缺血缺氧可引发一系列病理生理变化，导 致再灌注时白细胞进入缺血区，与内皮细胞相互作用， 诱发炎症反应。v 现在研究认为，这一炎症反应可能由TNF-和IL- 1等促炎性因子介导启动的。v 我们对胎鼠肾脏缺血和再灌注模型的组织形态 学研究证实，胎肾在再灌注后存在炎症反应，而肾组织 TNF-在缺血和再灌注时的变化规律提示它可能是启动 这一炎性反应的重要媒介。v PMN和氧自由基在肾再灌注损伤中的 作用与细胞粘附分子有关，其中比较重要的粘 附分子为ICAM-1。ICAM-1又称CD54，是细

12、胞间粘附分子 四大家族中免疫球蛋白超家族中的一个成员， 在内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞和粒细胞 上均有表达 。内毒素，一些炎性细胞因子如 TNF-和IL-1可刺激其表达。ICAM-1激活肾内皮细胞，促进白细胞 与其粘附，通过介导炎症反应而促进了缺血性 肾损伤的发生。ICAM-1ICAM-1我们对胎鼠肾脏的研究显示: 宫内急性缺血缺氧可以刺激ICAM- 1mRNA的转录进而导致蛋白表达增强，其表 达变化与组织形态学改变一致，提示ICAM-1可 能参与了炎症反应的发生。 已有学者尝试应用ICAM-1或其配体的 抗体等方法抑制或封闭其生物学活性来防治缺 血后肾损伤，这为防治新生儿窒息后肾损伤也 开

13、辟了新途径。自由基在窒息后肾损伤的地位 缺血缺氧组织能量代谢障碍和 PMN 呼吸爆发大量自由基生成细胞损伤和功能障碍 。 对胎鼠研究显示，宫内缺血缺氧时， 肾组织丙二醛（MDA）增高， SOD 活性 降 低，且随缺血程度加重，再灌注后改变继续加 重一段时间后再恢复，表明自由基可能参与窒 息后肾损伤。 NO近来较受重视，它具有双重性: 重要细胞内信使，维持肾结构和功能 稳定；与超氧阴离子生成过氧化亚硝酸盐，引 起组织伤。窒息后肾损伤时 NO 的作用及一氧化氮合 酶（NOS）（即NO合成限速酶）的变化成为 关注热点。q我们通过对胎鼠肾脏缺血缺氧及再 灌注模型的研究发现：缺血缺氧及再灌注早期，胎 肾

14、NO含量降低，提示此阶段NO可能起 保护作用；此后NO水平升高并与组织 损伤成正比，表明后期NO可能参与损 伤过程。NO水平的双相改变可能与 NOS的两种同工酶eNOS（内皮型）和 iNOS（诱导型）的综合作用有关。生长因子在新生儿窒息后 肾损伤中的作用 窒息后肾损伤常为可逆形式，损伤和 修复过程同时存在， 一些生长因子， 包括表 皮生长因子（EGF） 和转化生长因子（TGF- ，）均对修复过程有重要作用。 EGF和TGF-同属于EGF家族，作用 于同一受体EGFR，对胚胎期肝、肾等生长发 育及出生后功能成熟起重要作用。我们通过对胎鼠肾脏缺血和再灌 注模型的研究发现v 胎儿后期，肾组织 EGF

15、含量仍甚微， 而TGF-可能才是与 EGFR结合的主要生长因 子配体。v 宫内急性缺血缺氧后，胎肾EGFR表达 迅速增高，TGF-增加相对缓慢，而EGF未见 明显表达，提示应用外源性EGF和TGF-可能 对防治肾损伤有重要作用。v 外源性生长因子更适应生理要求， 副 作 用小， 无疑为围产期窒息时肾损伤的防治 带 来新思路。 血管紧张素受体2的作用 Ang是RAS 最具生物活性的物质,有研 究表明: Ang直接参与了进行性肾损伤。 Ang通过受体发挥作用, AT2R 在胚胎期 高表达,生后迅速下降,其功能尚未完全清楚， 研究表明：在一些病理情况下已经不表达或 表达很少的AT2R又可以重新表达或表达增强 。 我们通过宫内胎鼠急性缺血再灌注 损伤模型的研究发现胎鼠急性缺血再灌注损伤后肾脏胎鼠急性缺血再灌注损伤后肾脏AT2R 的表达出现改变，的表达出现改变， 在不同缺血再灌注时间在不同缺血再灌注时间 表达出现不同程度的增强，表达出现不同程度的增强， ATAT2 2R可能参与可能参与了损伤过程。了损伤过程。新生儿窒息与肾功能损伤 临床研究新