1影响药品质量差异的主要因素分析

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1、影响药品质量差异的主要 因素分析研究报告2014-04影响药品质量差异的主要因素分析研究报告第一部分 我国药品质量差异研究概述影响药品质量差异的主要因素由于药品质量差异带来的成本差异药品质量差异评判缺失对社会产生的综合影响药品质量差异研究结论第二部分 构建国家药品质量综合指标评价体系第三部分 药品质量综合指标评价体系推广与应用摘要本报告通过查阅文献资料以及相关部门的访谈（包括国内先进制药企业和 WHO、FDA 北京办公室等），试图从影响药品的整个生命周期质量差异的 主要因素进行研究，对目前影响我国药品质量差异的药品质量监管历史变 迁、质量标准、生产质量管理和药物警戒体系等主要因素进行梳理，揭示

2、药 品质量差异现状，剖析产生差异的深层次原因，阐述药品质量差异评判缺失 对政策制定、产业发展及公众健康的不利影响，为企业提升整体质量水平找 到着力点。当前，由于企业按过去批准的药品注册标准和 与按现行的药品注册管理办法（2007年版） 批准的药品注册标准进行生产的药品并行存 在，以及新旧药品生产质量管理规范（ GMP）在过渡期间并存，同时由于违法成本过 低、企业持续合规性差，加上企业药物警戒普 遍缺失，导致中国药品的内在质量存在明显差 异背景目的系统分析了影响药品质量的主要因素构建药品质量综合指标评价体系进一步指导国家药品区别定价指导政府药品集中采购第二章 影响药品质量差异的主要因素研发阶段影

3、响药品质量差异的主要因素 生产阶段影响药品质量差异的主要因素流通阶段影响药品质量差异的主要因素 使用阶段影响药品质量差异的主要因素 1药品质量管理的国内外差异因素 第二章 影响药品质量差异的主要因素一、研发阶段影响药品质量差异的主要因素1.1 我国药品标准体系概述我国目前共有 16695 个药品标准-最具权威性的当属中国药 典。现行 2010 年版中国药典共收载了 4567 个品种，仅占药品 标准品种总量的 27%，其余 12128 个标准大多为部颁和局颁标 准，这些标准中大部分是 1990年以前制订；5国家药品标准体系形成的法律法规背景我国药品标准体系的特点中国药典标准：（1）历史沿革。始自

4、 1930 年出版的中华药典， 1949 年新中国成立后，已编订了中华人民共和国药 典（简称中国药典 1953、1963、1977、1985、 ），1990、1995、2000、2005、2010 年版共九个版次 ，自 1985 版后规定每隔 5 年修订和变更一次；我国药品标准体系的特点历版中国药典收载品种数量比我国药品标准体系的特点现行中国药典（2010 版）的主要特点：（1）收载品种数量有较大幅度增加：覆盖了国家基本 药物目录品种范围；收载品种的新增幅度和修订幅度均 为历版最高；（2）附录更加完善： 2010 版中国药典新增附录 15 个，进一步缩小了中国药典与国外药典的差 距。（3）现代

5、分析技术得到进一步扩大应用（4）药品的安全性保障得到进一步加强（5）药品标准内容更趋科学规范（6）鼓励技术创新，积极参与国际协调我国药品标准体系的特点2015 版中国药典编制大纲中规划指标：（1）中国药典调整为凡例、通则与方法、药用辅 料等单独成卷，药品正文由一部、二部和三部组成，每 年编制一版增补本（2）新增 18002000 个品种，收载总数达到 6500 个左 右，增幅 43%左右；我国药品标准体系的特点我国药品标准体系的特点（1）部颁标准：1963 年卫生部颁布第一本中华人民共和国卫生部 药品标准 之后在 1972、1975、1985、1989年颁布共 计 31 册，品种涉及中药成方、

6、化药、生化药、维吾尔 药、藏药、蒙药和中药材和新药转正标准。（2）局颁标准： 1998 年国家药品监督管理局成立，之 后颁布了国家药品标准新药转正标准 30 册；2002 年实施的药品注册管理办法提出药品注册标准，即 国家药品监督；药品标准在 2007 年之前的药品注册管 理办法中规定，新药申请注册批准后发放的药品标准为 试行标准；我国药品标准存在的主要问题药品标准形式多样化：我国目前共有 16695 个药品标准， 中国药典现行（ 2010 版）收载品种 3456个，仅占国家药品标准总数的 27%，其余近 80%是部/局 颁标准和地方标准，药品标准管理涉及多部门： ，药典会主要负责中国药典的修

7、订、 ；药品 注册标准由国家药品审评中心管理；卫生部名下还有一些部颁标准仍在执行 中，省级药监部门还管标准整体落后：由于历史的原因，某些药品标准形成年代久远，距今已有 40 余年但仍在沿用同品种标准的检验内容不统一11国家药品标准提升行动地标转国标:，截止 2002 年 12 月 1 日，我国已完成了全部上市药品的 国家药品标准制定工作，取消了地方标准，实现了药品管理法所 规定的药品必须符合国家标准这一目标基本药物标准提升:截至 2011 年 10 月底，药典会对国家基本药物质 量新标准的修订和颁布已全部完成12中药注射剂再评价仿制药一致性评价: 2012 年 2 月 13 日，国务院印发国家

8、药品安全“十二 五”规划这是我国关于药品安全的独立规划，全面提高仿制药的质量是 规）划的重要任务之一。仿制药产业的发展机遇公共卫生政策的影响： 医改背景下，健康服务的购 买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发 展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑。 大量专利药专利到期：IMS的数据，到2015年，将有 1600亿。 规模的药品专利过期：2015年全球药品消费量将达 1.1万亿美元，其中仿制药至少占60%-70%的市场份额 跨国制药公司开始转向仿制药业务9.中国仿制药存在问题工作职责5.工作内容u原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计 u原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据

9、u制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据 u对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估 u杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研 究 u溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究 u药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估 u药品生产规范化系统包括检测实验室的GMP执行状况 u生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等6.国家相关法规1.关于新药、仿制药品申报资料收审问题的通知 (1999-03-17) 2.仿制药品审批办法（局令第5号）【废止】 (1999-04-22) 3.关于加快已备案仿制药品初审工作的通知 (2001-03-28) 4.关

10、于加强仿制药品申报管理有关事宜的通知 (2002-05-18) 5.江苏省食品药品监督管理局出台仿制药用辅料注册管理规定 (2012-06 -04) 6.国家食品药品监督管理局注册司关于征求仿制药质量一致性评价工 作方案（征求意见稿）意见的通知 (2012-11-22) 7.国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知 (2013-02-16) 8.国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评 价方法研究任务的通知 (2013-07-11)政策背景 2012-1-202012-1-20国家药品安全国家药品安全“十二五十二五”规划规划这是我国第一个关于药品安全

11、的独立规划。规划首次明 确提出，全面提高仿制药质量：1、对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准 的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价；2、其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在 2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册；3、药品生产企业必须按药品注册管理办法要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申 报再注册的依据。9.指导原则u已有国家标准化学药品研究技术指导原则 u化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 u化学药物杂质研究的技术指导原则 u化学药物原料药制备研究的技术指导原则 u化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则 u化学药物制剂研

12、究接班技术指导原则年 u口服固体制剂溶出度实验技术指导原则 u化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则 u化学药物稳定性研究技术指导原则 u已上市化学药品变更研究的技术指导原则政策背景 2013-7-11 2013-7-11 第一批第一批7575个品种的工作展开政策正式出台个品种的工作展开政策正式出台政策背景细节解读 仿制药一致性评价仿制药一致性评价- -上市药品再评价的初期思路上市药品再评价的初期思路1、涉及企业多，文号数量巨大：据初步统计，基本药物 570个化药品种涉及的文号就有3.3万个；2、设计借鉴：美国-“药的再评价”1971年启动生物等效性评价，历时 10年淘汰6000个品种；日本

13、-“日本药品品质再评价工程”1997年起评价了由657 中API制备的5000多种产品，主要采用溶出曲线对比的方 法。细节解读 仿制药一致性评价的实施构想仿制药一致性评价的实施构想1、建立仿制药参比制剂目录2、上市药品溶出度曲线数据库3、仿制药处方数据库4、成立专业委员会5、建立专业信息平台细节解读 仿制药一致性评价仿制药一致性评价- -工作方案工作方案1、选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生 产企业多并且有明确原研企业的品种先行先试，积累经 验。然后逐步推开、全面推进、逐步完善仿制药质量评 价体系，构建药品质量持续提高的工作机制。2、首先开展口服固体制剂的一致性评价，其次开展注 射剂

14、的一致性评价，最后开展其他剂型的一致性评价。3、口服固体制剂的核心评价指标是“溶出度”判定。四.目前存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题 （二）仿制药注册审批过程中存在问题 （三）开展一致性评价过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题1.参比制剂-原研药选择 1-1.国内无进口药。 1-2.原研药变更处方工艺、质量标准。 1-3.原研药变更生产地址。 1-4.原研药质量标准较低。 1-5.原研药撤市。 1-6.原研药多家或一家不同批次质量指标有较大 差异。 1-7.原创药、初级仿制药、次级仿制药并存，质 量和生物利用度等方面存在差异。（一）仿制药研究过程过程中存在问题2.工艺研究

15、过程存在问题 2-1.API因生产工艺不同，杂质谱可能会与原研 药不一致。 2-2.因国内外辅料管理法规差异，原研药处方中 有些药用辅料国内没有，或未获批，只有用替 代辅料。 2-3.新的工艺如干法制粒、沸腾床干燥、直接压 片，代替湿法制粒，烘箱干燥，会导致产品物 理性质有变化。 2-4.粒度、晶型、辅料变化会引起相容性变化。（一）仿制药研究过程过程中存在问题3.质量研究过程存在问题 3-1.API因生产工艺不同，杂质谱、晶型、粒 度可能会与原研药不一致。 3-2.原研药提升质量标准 3-3.仿制药提高质量标准（二）仿制药注册审批过程中存在问题1.技术转让过程中，原企业品种停产，如何 做对比研

16、究。 2.现场检查在临床受理后进行，完成生物利 用度临床研究，无法变更处方，无法变更 质量标准，同时造成研究费用加大。（三）开展一致性评价过程中存在问题1.原研药在国内没有上市情况下，国内企业产品是否 可以以参比制剂身份进入一致性评价？如果可以， 但如果存在多家生产同一品种，如何选择参比制剂 ？如果不可以，国外原研药获取的合法性如何能快 速解决。 2.原研药虽然国内已上市，但批间差异过大，如何确 定原研药不同介质中的溶出度曲线。 3.只用溶出度曲线作为主要衡量标准是否妥当? 4.为保证与参比药的一致性，任何变更必须获得 CFDA批准。从国外进口参比制剂合法性如何取得 ？ 5.上市药品如需要进行生物利用度对照研究，如何取 得合法资格。1、2010 版 GMP 与 98 版 GMP 在质量管理体系方面的差异（1）质量体系建设和维护的差异15二、生产阶段影响药品质量差异的主要因素（2）人力