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1、抗生素的合理应用优化抗生素治疗策略柴文戍 辽宁医学院附属第一医院磺胺类(百浪多息)20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了 化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌 性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标 志着人类进入抗生素时代青霉素在二战硝烟 中神奇的疗效使所 有人都为之欢呼！ 1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展； 6070年代以来， -内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。抗菌药物 “大爆发”美国Pinner RW报道尽管强有效
2、的抗菌药物使用于临床，在19801992年： 感染性疾病总的死亡率增加39% 呼吸道感染的死亡率增加20% 败血症的死亡率增加83%抗菌药物的滥用及耐药问题中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14 。调查范围 患者使用频率(%) 占药品总经费比例（% ） WHO 30 15 30国内 40 80 25 45医院内抗菌药物使用频度及经费90年代国内抗菌药物使用经费占药品 总经费比例耐药性Result of antibi
3、otic abuse滥用二重感染 过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。细菌耐药的现状4040年代年代 纯化获得青霉素纯化获得青霉素6060年代研制成年代研制成 第一代头孢菌素第一代头孢菌素各种各种 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 广泛应用于临床广泛应用于临床真菌或机会菌真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛 应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素 的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多几十年来抗生素几十年来抗生素 的进一步开发的进一步开发VREVREMRSAMRSAAmpCAmpCESBLsESBLsPRSP MRSA（E） VRE VRSA
4、 ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶 90年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌 多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 信号和警示“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibiotic era） 抗菌药物合理应用的必然性 “第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免
5、疫抑制宿主增加 l目前需要的是: 优化抗生素治疗耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应抗生素的分类-内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素 多肽类抗生素 喹诺酮类抗生素 四环素类抗生素 氯霉素类抗生素 林可霉素和克林霉素-内酰胺类抗生素青霉素类 头孢菌素类 其它-内酰胺类抗生素头霉素类碳青霉烯类单环类氧头孢烯类-内酰胺酶抑制剂青霉素类抗生素一青霉素G：用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血 杆菌属及各种致病螺旋体感染。对革兰 阳性厌氧杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、 消化球菌及李斯特菌属也敏感。钾盐不可静脉推注。口服易被青霉素酸
6、破坏。二苯氧青霉素：青霉素V非奈西林芬贝西林丙匹西林抗菌谱同青霉素，耐酸，口服吸收好。三耐酶青霉素：甲氧西林苯唑西林双氯西林主要用于产青霉素酶的金葡菌和凝固 酶阴性葡萄球菌感染。四氨基青霉素：氨苄西林阿莫西林阿莫西林+棒酸 (力百汀)氨苄西林+舒巴坦 (优立新)广谱，不耐酶，对革兰阴性菌耐药。五抗假单胞菌青霉素：对假单胞菌有明显抗菌活性，对大多 数革兰阴性菌、阳性菌也有良好作用羧苄西林、替卡西林、替卡西林+棒酸 ( 特美汀)阿洛西林（阿乐欣）、美洛西林（美朋）、哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦（特 治星、联邦他唑仙 )头孢菌素类抗生素第一代头孢菌素：对青霉素酶稳定，但可被 许多革兰阴性菌产生的-内
7、酰胺酶破坏，仅用 于产青霉素酶金葡菌及某些革兰阴性菌感染。头孢噻吩（先锋I号)头孢噻啶（先锋II号)头孢氨苄、头孢羟氨苄（先锋IV号)头孢唑啉（先锋V号)头孢拉定（泛捷复、先锋VI号）第二代头孢菌素类：对革兰阳性菌的活性与第一代相似，对革兰阴 性菌的作用强于第一代，肾毒性较第一代小。头孢孟多头孢呋新（西力欣、呋乐新、明可欣）头孢克罗（希刻劳）头孢丙烯（施复捷)头孢尼西头孢雷特头孢替安等。第三代头孢菌素：对革兰阳性菌作用逊于第一、二代头孢菌素，但对革 兰阴性菌作用优于第二代，其中一些药物有较强的抗 绿脓杆菌作用，肾毒性较第二代少见，头孢噻肟（凯福隆)头孢地嗪（莫敌)头孢曲松（罗氏芬、菌必治）头孢
8、他啶（凯复定、复达欣）头孢哌酮（先锋必）、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深）头孢妥仑匹酯（美爱克）头孢布烯（先力腾）头孢特仑酯（富山龙）。第四代头孢菌素： 抗革兰阴性菌作用与第三代头孢菌素相似，但抗革兰阳性菌 作用优于第三代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）。其他-内酰胺类抗生素头霉素类抗生素：抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强， 对多种-内酰胺酶稳定。头孢西丁（美福仙）头孢美唑（先锋美它醇）头孢米诺（美士灵）碳青霉烯类抗生素：抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、 需氧菌和厌氧菌、及多重耐药或产-内 酰胺酶的细菌皆有良好作用。亚胺培南西司他丁（泰能）美罗培南（美平）帕尼培南倍他美隆（克倍宁）单环类抗生素：对革兰阴性
9、菌作用强，对多种质粒介导 和染色体介导的-内酰胺酶稳定。主要应用于临床的是氨曲南（君刻单）。-内酰胺酶抑制剂：包括克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦氧头孢烯类抗生素：拉氧头孢、氟氧头孢。氨基糖苷类抗生素特点：水溶性好，性质稳定；抗菌谱广，对 葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均具良好抗菌 活性，某些品种对结核分枝杆菌及其它分枝杆 菌属有作用。由链霉素菌属的培养滤液中获得的，如链霉 素、卡那霉素、妥布霉素等。由小单孢菌属的滤液中获得的，如庆大霉素 、西索米星等。半合成氨基糖苷类，如阿米卡星、奈替米星 （力确兴）衣替米星（悉能）等。大环内酯类抗生素抗菌谱窄，主要用于需氧革兰阳性菌与阴性球菌 、厌氧菌及菌团菌、胎
10、儿弯曲菌、衣原体和支原 体等。根据内酯环的不同，分为14环、15环、16环三类。 14环 红霉素、罗红霉素（罗力得）、利菌沙等。 15环 阿奇霉素（希舒美）。 16环 螺旋霉素、麦迪霉素、美欧卡霉素、交沙霉素、克拉霉素（克拉仙）等。多肽类抗生素抗菌谱并不广，但抗菌作用强，属杀菌剂，常用的有 ：多粘菌素：对绝大多数肠道内的正常菌群有强大的抗 菌作用，对所有的革兰阳性菌耐药。 万古霉素（稳可信、去甲万古霉素)：对各种革兰阳 性菌有强大的抗菌作用，包括MRSA、MRSE和肠 球菌。 替考拉宁（他格适)： 用于各种严重的革兰阳性菌感染 ，包括不能用于青霉素类和头孢菌素类其它抗生素 者。 杆菌肽：对革兰
11、阳性菌特别是金葡菌和各种链球菌有 强大抗菌作用，革兰阴性杆菌全部耐药。喹诺酮类抗生素第一代：萘啶酸，抗菌谱狭窄，仅对部分大肠 杆菌等革兰阴性菌有效。第二代：吡哌酸，对革兰阴性杆菌的作用也包括了部分绿脓 杆菌。第三代：对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌有活性，对革兰阳性球菌也有一定抗菌活性。包括氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛 美沙星、氟罗沙 星等。第四代: 对包括厌氧菌在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌都显示出广泛的抗菌活性。主要有，临床常用的有莫西沙星、吉米沙星。四环素类抗生素抗菌谱广，除常见的致病菌外，一些立克 次体属、支原体属、衣原体属、非典型 的分支杆菌属和阿米巴原虫对四环素类 敏感。主要用
12、药包括：金霉素、土霉素、四环 素、多西环素（强力霉素）、甲烯土霉 素和米诺环素等。氯霉素类抗生素为广谱抑菌剂，一般对革兰阴性菌作 用较革兰阳性菌强。梅毒螺旋体、钩端 螺旋体、支原体、衣原体等也敏感。对 分枝杆菌、病毒、真菌和原虫无效。主要应用的有氯霉素和甲砜霉素。林可霉素和克林霉素对金葡菌（包括产酶株）、表皮葡萄 球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿 色链球菌均具有极强的抗菌活性。各种 厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、脆 弱类杆菌及大多数放线菌属对本类药物 敏感。临床常用的有特丽仙、力派。优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减
13、少和预防耐药 节约医疗费用优化抗生素治疗策略 强调抗菌药物的应用指征 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 强调综合治疗，提高机体抵抗力 强调个体化给药一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌 、支原体、衣原体、螺旋体、立克 次体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述 病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！主要指征：细菌性感染二、尽早查明感染病原，根据病原种类及 药物敏感试验结果选用抗菌药物 有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应
14、根据病原菌种类及药敏结果而定。 无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。三、按照药物的抗菌作用特点及其体 内过程特点选择用药药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学：在感染部位药物浓度足够高“理想”品种PK/PD指导合理用药和防止耐药的新理论方案时间 浓度组织 体液感染 部位毒理抗菌 作用A A U药动学药效学PK/PD的主要参数PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMICPK / PD parameters（ （g/mLg/mL） ） CmaxCmaxMI
15、CMICTime above MICTime above MICCmax / MICCmax / MICAUC / MICAUC / MICAUCAUCBCBC血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最小有效浓度毒性作用治疗作用无效作用根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。 根据药动学特点选择抗菌药- PK根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢骨 克林、林可、磷、氧氟、环丙前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比
