2. 蛋白质具有多样性的生物学功能

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1、蛋白质的结构与功能蛋白质在生命活动中的重要性1. 蛋白质是构成生命体的基本成分 人体内蛋白质含量占人体总固体量的45%。皮肤、肌肉、内 脏和血液等都是以蛋白质为主要成分。微生物中蛋白质含量 亦高，细菌中一般含50-80%，干酵母含46.6%，病毒中除了 少量核酸外，其余几乎都是蛋白质。高等植物细胞原生质和 种子中也含较多的蛋白质，如黄豆中达40%。2. 蛋白质具有多样性的生物学功能 自然界中蛋白质的种类繁多。最简单的单细胞生物如大肠杆 菌含3000种不同的蛋白质；人体内含有10万种以上不同的蛋 白质；这些不同结构的蛋白质，各具特异的生物学功能。蛋白质在生命过程中的作用l酶的催化：构成生物体新陈

2、代谢的全部化学反应都是由具有 催化功能的蛋白质酶所催化的l结构支持：结缔组织(肌键、韧带、毛发、软骨)以结构蛋白 为主要成分，存在于组织间及细胞间质中l运输和贮存：很多小分子和离子是由专一蛋白质来运输和贮 存的l协调动作：两种以上蛋白质协调作用，完成某些生物学功能l免疫保护：机体识别外来入侵的异物抗原，如蛋白质、病毒 、细菌等，免疫系统就会产生相应的高度特一性的抗体蛋白( 免疫球蛋白)l代谢调节功能：调节代谢作用是机体完成正常生理活动的保 证，这种整体的调节作用主要是通过神经系统和内分泌系统 完成的。l生长和分化的控制：遗传信息的受控的，按顺序的表达， 对细胞有秩序的生长和分化十分重要，细胞的

3、基因组中每 一次只有一小部分被表达l神经冲动的产生和传递：神经细胞对特定刺激的反应是由 受体蛋白传递的l信号传导：生物体能够对外界刺激做出反应l跨膜运输：生物细胞从外界吸收的各种离子和水分子都是 通过细胞膜上的离子通道，进行跨膜运输的。现已证明， 离子通道(包括水通道)都是由蛋白质组成的l电子传递：呼吸链和光合作用l感染和毒性作用：异体蛋白质，即使量很少，一旦侵入机 体，可以引起各种中毒症状，甚至死亡。如细菌毒素、病 毒蛋白、蛇毒、蝎毒等蛋白质结构的重要性l生命系统和非生命系统化学的一个基本区别是生物大分子结构 的复杂性。蛋白质等生物大分子结构的研究对生命系统有很重 要的意义。蛋白质的分子结构

4、是了解其生物学功能的基础。分 子结构对理解功能重要性的最好的例子是DNA。1953年DNA双 螺旋结构的发现开始了分子生物学的新时代。l结构生物学：研究生物大分子的三维结构与功能的科学，生物 大分子包括蛋白质、核酸、多糖和脂质，它们都具有三维结构 。只有从生物大分子的三维结构上才能理解他们的功能和作用 机理，揭露生命活动的本质。结构生物学是今后5-10年的生物 学工作重点。l多肽链的构象，或蛋白质的三维结构是由什么决定的？分子生 物学的一个中心原理：序列规定构象。如果蛋白质具有生理活 性的话，氨基酸顺序的异常可能导致其功能异常和疾病(如镰刀 形贫血症)蛋白质结构的一般概念l一级结构：指多肽链中

5、氨基酸的一定的顺序，靠共价键维 持多肽链的连接，不涉及其空间排列。完整的一级结构概 念还包括肽链上的修饰和脂蛋白中的脂质部分等l二级结构：指多肽链中骨架的局部空间结构，不考虑侧链 的构象及整个肽链的空间排列l三级结构：指整个肽链的折叠情况，包括侧链的排列，也 就是蛋白质分子的空间结构或三级结构l四级结构：不同的亚基靠非共价键结合在一起，组成有功 能的蛋白质分子，其往往具有某些调节功能l结构域：指蛋白质分子中那些明显分开的球状部分l超二级结构：指几种二级结构的组合物存在于各种结构中测定蛋白质中氨基酸顺序的意义l从某种意义上，氨基酸顺序将决定蛋白质的二级结构(即构象)和三级结构；而其与三级结构之间

6、的相互关系的分析，更揭露了控制多肽链折叠的一些规律l氨基酸顺序是决定蛋白质生物活性的分子基础(即酶的活性部位及其作用机理的阐明)l如果蛋白质具有生理活性的话，氨基酸顺序的异常可能导致其功能异常和疾病(如镰刀形贫血症)l氨基酸顺序指明该蛋白质的进化史(进化中的分子事件)氨基酸结构式卵清溶菌酶一级结构蛋白质氨基酸序列与生物功能同源蛋白质的物种差异与生物进化同源蛋白质：在不同生物体中行使相同或相似功能的蛋白质称为同源蛋白质，例如各种脊椎动物中的氧转运蛋白血红蛋白。同源蛋白质的氨基酸序列具有明显的相似性，这种相似性称为序列同源性。具有明显序列同源的蛋白质也称为同源蛋白质。同源蛋白质的氨基酸序列中有许多

7、位置的氨基酸残基对所有已研究过的物种来说都是相同的，因此称为不变残基。但是其他位置的氨基酸残基对不同物种有相当大变化，因而称为可变残基。同源蛋白质一般具有几乎相同长度的多肽链，并且它们的氨基酸序列与那些提取它们的物种的亲缘关系具有同一性。细胞色素c 细胞色素c是一种含血红素的电子转运蛋白，它存在于所有真核 生物的线粒体中。细胞色素c序列的研究提供了同源性的最好例 证。大多数细胞色素c含一百零几个氨基酸残基，相对分子质量 约为12.5103。40多种物种的细胞色素c的分析揭示，多肽链中28 个位置上的氨基酸残基对所有已分析过的样品都是相同的。看来 这些不变残基对这种蛋白质的生物学功能是至关重要的

8、，因此这 些位置不允许被其他氨基酸取代。细胞色素c除第70到80位之间 的不变残基是成串存在的，其他都是不规则地分散在多肽链的各 处。所有的细胞色素c在第17位上含有一个Cys残基，并且所有的 细胞色素c除一个外，在第14位上都含有另一个Cys残基。这两个 Cys残基是细胞色素c连接辅基血红素的，第70到80位上的不变残 基串可能是细胞色素c与酶结合的部位。可变残基可能是一些填 充或间隔的区域，氨基酸残基的变换不影响蛋白质的功能。可变残基提供了另一类信息。细胞色素c和 其他同源蛋白质的序列资料分析得出了一 个重要的结论：来自任两个物种的同源蛋 白质，其序列间的氨基酸差异数目与这些 物种间的系统

9、发生差异是成比例的，也即 在进化位置上相差愈远，其氨基酸序列之 间的差别愈大。例如人和黑猩猩的细胞色 素c是相同的(差异残基数是零)；人和其他 哺乳动物(绵羊)的细胞色素c相差10个残基 。人的细胞色素c和响尾蛇(爬行类)、鲤鱼( 鱼类)、蜗牛(软体动物)和天娥(昆虫)分别 差14，18，29和31个残基；与酵母或高等 植物相比，差数在40个以上。系统树细胞色素c的氨基酸序列资料已被用来核对各个物种之间的分类学关系以及绘制系统发生树或称进化树(说明物种之间进化关系的图解)。系统树是用计算机分析细胞色素c序列并找出连接分枝的最小突变残基数的方法构建的。用其他计算机方法可推论出系统树分枝点处的潜在

10、祖先序列。这种系统树与根据经典分类学建立起来的系统树非常一致。过去进化常被认为是可被接受，但在实践中难于得到证实。根据系统树不仅可以研究从单细胞生物到多细胞生物的生物进化过程，而且可以粗略估计现存的各类物种的分歧时间。例如人和马的分歧时间是70-75百万年，哺乳类和鸟280百万年，脊椎动物和酵母1100百万年。蛋白质的构象构象是指组成一个分子的各个原子和基团之间的相对位置 。因为分子中单键的旋转，使分子中的一些原子和基团的 相对位置有所不同，因此，一个分子可以有多种构象体。 各种构象体的转换，没有共价键的变换。构象的概念涉及 到分子中所有的原子和基团。 两面角决定多肽链主链的构象。两面角的变动

11、，受下列因 素限制： 1. C-N和 C-C单键的旋转，将会受到-碳原子上R侧链的 空间阻碍 2. 在相邻的两个肽平面上，二个羰基氧之间，或者二个亚 氨基氢原子之间，或者羰基氧原子与亚氨基氢原子之间， 发生空间阻碍。蛋白质的二级结构-螺旋：螺旋结构是指多肽链主链围绕着一个中心轴一圈圈上升而形成的构象。因为组成蛋白质的氨基酸都是L-氨基酸，所以形成的螺旋一般均为右手螺旋。右手螺旋用ns表示，n表示每圈螺旋所包含的残基数目，s表示氢键封闭的环中所包含的原子数目。典型的-螺旋是3.613螺旋，这种螺旋每上升一圈包含3.6个氨基酸残基，每个残基绕轴100o，沿轴上升0.15 nm，螺距0.54 nm。

12、主链肽键的亚氨基与其后第四个肽键的羰基氧间形成氢键，氢键的方向几乎与中心轴平行。氢键封闭环中含有13个原子。参与-螺旋的氨基酸侧链均在螺旋的外侧。-螺旋是典型的二级结构单元，和其他二级结构单元相比，对蛋白质的稳定性有更大的影响。-折叠：-折叠中多肽链的主链相对比较伸展，多肽链的肽平面之间呈琴状折叠。两条或多条这样的多肽链(或一条多肽链的不同部分)平行排列，相邻的多肽链主链骨架亚氨基和羰基氧间形成氢键，氢键多肽链的长轴几乎垂直。反平行折叠在能量上更稳定，如丝心蛋白。能形成-折叠的氨基酸残基一般不能太大，而且不带同种电荷，这样有利于多肽链的伸展。为了在相邻主链骨架之间形成最多的氢键，避免相邻侧链间

13、的空间障碍，各主链骨架同时作一定程度的折叠，从而产生一个折叠的片层。平行和反平行-折叠-转折(I型和II型)1. 由4个连续的氨基酸残基 组成 2. 主链骨架以180返回折叠 3. 第一个肽单位上的羰基 氧原子与第三个肽单位 上的亚氨基氢原子生成 一个氢键 4. C1与C4之间的距离小 于0.7 nmII型-转折只有在第三个残基是Gly时才是稳定的。在球蛋白中， -转折是非常多的，可以占总残基数的1/4。 大多数-转折位于蛋白质分子表面。多数由亲水氨基酸残基 组成。无规线团指没有规则的那部分肽链的构象。在无规则卷曲中，可以产生许多不同的构象。在一般的球蛋白分子中，往往含有大量的无规则卷曲，它使

14、蛋白质肽链从整体上形成球状构象。维持蛋白质分子构象的作用力：氢键、疏水相互作用、范德华力、离子键和二硫键。氢键：氢的供体和氢的受体之间由于静电吸引而形成的键。能形成氢键的原子有N, O, Cl, F。氢键键能约3-8千卡/摩尔，有方向性。范德华力：由极性分子的永久偶极，和非极性分子中因原子运动的电子不对称性而产生的瞬间偶极，以及由这两种偶极诱导产生的诱导偶极之间的相互作用。其中极性基团偶极的作用为取向力，极性基团和诱导基团间的作用为诱导力，瞬间偶极间的相互作用为色散力。偶极的方向瞬时变化，键能约1-3千卡/摩尔。疏水作用：指非极性的疏水基团间由一种自然的避开水相，互相群集在一起，藏于蛋白质分子

15、内部或非极性区的趋势，其热力学本质是熵驱动。离子键：又称盐键，指正负离子所带的相反电荷间的相互静电作用。其作用力符合库仑公式。二硫键：是蛋白质分子中的2个半胱氨酸的巯基形成的一种共价键(SS)结构。二硫键对于稳定蛋白质的构象起着重要的作用。配位键：在两个原子之间由一个原子单独提供电子对而形成的一种特殊的共价键。不少蛋白质分子含有金属离子，如铁氧蛋白、细胞色素c等含有铁离子，锌指蛋白等含有锌离子。金属离子与蛋白质的连接，往往是通过配位键。在一些含有金属离子的蛋白质中，金属离子通过配位键参与维持和稳定蛋白质的三、四级结构。若用螯合剂从蛋白质中除去金属离子，则蛋白质分子便解离成亚基，或者三级结构遭到

16、局部破坏，以致生物活性丧失。血红素分子结构总而言之，维持蛋白质分子构象的主要是一些次级键，如氢键、盐键、疏水作用、范德华力。它们的键能虽然弱，但它们相互作用的数量大，叠加在一起就成为维持和稳定蛋白质空间结构的不可忽视的作用力。维持构象化学键的形式结构域相对分子质量较大的蛋白质分子，多肽链上相邻的二级结构单元紧密联系,折叠形成两个或多个在空间上可以明显区分的区域，这种由相邻二级结构单元联系而成的局部性区域称为结构域。 结构域有两个重要的功能：第一，结构域像亚基那样，能作为一个模式结构来有效地参与蛋白质的装配。最普通的结构域其大小为100-200个残基，但没有严格的上限，有时一直到400个残基。第二，结构域能够活动。这不同于亚基，亚基之间不可能像铰链那样自由旋转，引物弯转极易使亚基之间的连接断开，而共价键连接的结构域却能如此。结构域的生物学意义：相当多的结构域具有局部而不是完全的功能。结构域的间隙部位往往是蛋白质的功能部位，而且不同的间隙可以表现不同的功能。多结构域蛋白质的活性是不同结构域的活性总和，但绝不是机械的加和。结构域的相互作用会