北京大学医学部病理生理教研室

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1、(Hepatic insufficiency)北京大学医学部病理生理教研室徐 海肝功能不全Clinical Example患者，男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治 愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振 入院，检查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治 疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进 食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐， 症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉 类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦 躁不安。遂急诊入院。Clinical Example查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、 巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在

2、 肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺 无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。化验：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨 120 g/dl。Questions1. 患者可能患什么疾病？2. 患者主要临床表现是如何产生的？3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？4. 治疗措施的理论依据是什么？肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、脑病肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝功能衰竭(hepatic failure)是指肝功能不全的晚期 阶段，临床主要表现为肝性 脑病与肾功能衰竭(肝肾综 合征)。(Mani

3、festation and pathogenesis of hepatic insufficiency)第一节 肝功能不全的表现及发生机制一、物质代谢障碍(Dysfunction of substance metabolism) (一) 糖代谢(Carbohydrate metabolism) 低血糖 (hypoglycemia) v肝内糖原储备减少v肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶破坏v高胰岛素血症(hyperglycemia) 高血糖(hyperglycemia) 门-体分流肝细胞从门 静脉摄糖血糖浓度(二) 蛋白质代谢(Protein metabolism)白蛋白(albumin)减少，

4、球蛋白(globulin)增加，两 者比值 (A/G) 小于1，提示 有慢性肝实质性损害。 低白蛋白血症 (hypoalbuminemia)(三)脂质代谢(Lipid metabolism)当肝内脂类含量超过肝重的5% 时，称为脂肪肝(fatty liver)。二、凝血与纤维蛋白溶解障碍 (Dysfunction of coagulation and fibrinolysis) 凝血因子合成减少 凝血因子消耗增多 抗凝血物质增多 原发性纤维蛋白溶解 血小板量与功能异常三、免疫功能障碍(Dysfunction of immunity)肠源性内毒素血症(Intestinal endotoxemia

5、)v通过肝窦的血流量减少v枯否细胞功能受到抑制v内毒素从结肠漏出过多v内毒素吸收过多四、生物转化功能障碍(Dysfunction of biotransformation)(一) 药物代谢障碍(Dysfunction of drug metabolism) 1.酶诱导作用2.(effect of enzyme induction)某些药物可使肝内药物 相反应的药酶合成增加，从而 对其它药物的代谢能力增加， 称为酶的诱导。 毒性较低 的化合物 相反应 无毒的产物相反应 毒性较强的产物 2. 酶抑制作用(effect of enzyme inhibition)某些药物通过抑制药酶， 使另一药物的代

6、谢延迟，药 物的作用加强或延长，称为 酶的抑制。各种药物与酶结合部位的 竞争，与药酶亲和力高的药物 可抑制药酶对亲和力低药物的 代谢。(二) 毒物的解毒障碍(Dysfunction of noxious substances detoxification)(三) 激素的灭活减弱(Diminished clearance of hormone)五、胆汁分泌和排泄障碍(Dysfunction of excretion and secretion of bile)未结合胆红素(血浆) (肝脏) 摄取、结合 结合胆红素 排泄 肠道高胆红素血症 (hyperbilirubinemia) 黄疸(jaund

7、ice)肝脏疾病肝细胞性黄疸梗阻性黄疸是指因肝细胞受损而发 生的黄疸，血中结合胆红素 (conjugated bilirubin)浓度 升高。肝细胞性黄疸梗阻性黄疸肝外梗阻性黄疸肝内梗阻性黄疸结石或肿瘤阻塞 或压迫胆总管肝外梗阻性黄疸肝细胞功能紊乱 和胆小管阻塞肝内梗阻性黄疸六、门脉高压症(Portal hypertension) 是指各种原因引起的 门静脉压力超过正常(1.33 1.59kPa)的临床综合征。 七、肝性腹水(Hepatic ascites) 腹腔内液超过 200ml正常腹腔内液 50ml腹水Albumin synthesisHormone clearancePortal hy

8、pertensionCapillary oncotic pressureCapillary filtration Pressure Aldosterone Antidiuretic hormoneAscitesCirrhosisLymph production 第二节 肝性脑病(Hepatic encephalopathy)是继发于严重肝病的 神经精神综合征。 肝性脑病轻微性格、行为改变轻微性格、行为改变睡眠障碍、行为失常睡眠障碍、行为失常扑翼样震颤扑翼样震颤 Flapping tremor (Flapping tremor (asterixisasterixis) )昏昏 睡、精睡、精 神神

9、 错错 乱乱 肝性昏迷 (hepatic coma)一、病因和分类(Etiology and classification)(一)病因(Etiology)严重肝脏疾患肝脏不能处理 毒性代谢产物门-体分流毒性产物 绕过肝脏肝性脑病内源性 肝性脑病外源性 肝性脑病(二)分类 (Classification)由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。 内源性肝性脑病多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病二、发病机制 (Mechanism)v 氨中毒学说v 假性神经递质学说v 血浆氨基酸失衡学说 v -氨基丁酸学说(一) 氨中

10、毒学说 (Theory of ammonia intoxication) 1. 血氨水平升高的原因(causes of blood ammonia increasing) (1) 氨清除不足 肝受损代谢障碍ATP肝内酶系统鸟氨酸循环(2)氨的产生过多 75%的氨来源于肠道 蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶肠道产氨增多上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多肾脏产氨增多肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素产氨增多肌肉产氨增多肌肉收缩加剧腺苷酸分解产氨增多2.氨对脑组织的毒性作用(intoxication effect of ammonia on brain

11、tissue) (1) 干扰脑组织的能量代谢 GlucosePyruvateAcetylCoAOxaloacetat Citrate-ketoglutatrateSuccinateGlutamateGlutamineReduction of pyruvate oxygenatingDeminished NADHIncrease of ATP consuming(2) 使脑内神经递质发生改变兴奋性递质乙酰胆碱减少乙酰辅酶A胆碱乙酰胆碱兴奋性递质谷氨酸增多高浓度氨星形细胞摄 取谷氨酸脑细胞外 谷氨酸细胞外谷氨酸增多可激活突触后谷氨酸离子型受体，特别是NMDA型受体，NMDA受体介导脑细胞损伤。 G

12、lutamate突触前突触后Na+Ca2+细胞内Na+ 增多Na+、K+-ATP酶ATP消耗细胞内Ca2+增多ATP生成减少线粒体氧化 磷酸化抑制性递质谷氨酰胺增多 谷氨酸氨谷氨酰胺抑制性递质-氨基丁酸增多谷氨酸琥珀酸氨-氨基丁酸(3) 氨对神经细胞膜的抑制作用 v与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布v干扰神经细胞膜上Na+ 、 K+-ATP酶的活性(二)假性神经递质学说(Theory of false neurotransmitter) 1. 假性神经递质的产生(synthesis of false neurotransmitter)苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪胺羟苯乙醇胺 Fa

13、lse neurotransmitters CHOHCH2NH2 HOOctopamineOctopamine CH2CH2NH2 HOHODopamine Dopamine Norepinephrine CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 PhenylethanolaminePhenylethanolamine True neurotransmitters 2.假性神经递质与肝性脑病(false neurotransmitter and hepatic encephalopathy)脑 干 网 状 结 构 与 觉 醒外周感受器的 神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑 皮层

14、兴奋假性神经递质增多取代正常神经递质上行激动系统功能失常(三) 血浆氨基酸失衡学说(Theory of plasma amino acid imbalance) 1.血浆氨基酸失衡的表现(manifestation of plasma amino acid imbalance) v血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 v 支链氨基酸(BCAA)减少肝功能障碍2.血浆氨基酸失衡的发生机制(pathogenesis of plasma amino acid imbalance)血浆胰高 血糖素血浆胰岛素胰高血糖素增强组织蛋 白分解代谢芳香族氨基酸 释放入血血浆胰岛素增高组织摄取和利用 支链氨基酸3. 血

15、浆氨基酸失衡与肝性脑病(plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy) 脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸多巴多巴胺羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯乙醇胺(四) - 氨基丁酸学说(Theory of -amino butyric acid ) 大脑皮层浅层和小脑皮 层浦氏细胞层含量较高谷氨酸-氨基丁酸 （GABA）谷氨酸脱羧酶GABA siteBenzodiazepines siteBenzodiazepines siteGABA siteBenzodiazepines siteBenzodiazepines siteGABACl-肝功能衰竭肠源性 GABA血中GABA中枢神经系统三、肝性脑病的诱发因素(Precipitating factors of hepatic encephalopathy) (一)胃肠道出血(Gastrointestinal bleeding)曲张的食管 下端静脉破裂血液中蛋白分解氨产生增加(二) 酸碱平衡紊乱(Acid-base disturbance) NH3NH4+H+OH-肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+酸中毒时肾小管上皮细胞血液管腔碱中毒时OH-NH3(三) 镇静药、麻醉药使用不当(Abuse of sedative and anaesthetics) 药物蓄积抑制中枢毒性物质