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1、 动脉粥样硬化的发病机制北京大学医学部北京大学医学部病理生理教研室病理生理教研室徐徐 海海动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS） :动脉内膜有脂质沉积平滑肌细胞及纤维成分增生斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质一、一、ASAS的形成过程的形成过程内皮细胞损伤和单核细胞粘附；内皮细胞损伤和单核细胞粘附；泡沫细胞形成泡沫细胞形成巨噬细胞源性肌源性泡沫细胞平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖动脉粥样斑块形成动脉粥样斑块形成成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、增殖的平滑肌细胞及基质成分（
2、胶原、弹力蛋白等）。、弹力蛋白等）。AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。脂质浸润学说二、二、ASAS发病机制的学说发病机制的学说当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。血栓形成学说内皮细胞损伤损伤反应学说单核细胞巨噬细胞泡沫细胞生长因子平滑肌细胞增殖三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用（一）LDL在AS发生中的作用（1） LDL受体途径LDLLDLLDLLDL氨基酸氨基酸胆固醇胆固醇脂肪酸脂肪酸游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用 ：（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；（2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分 ；（4）使LDL受体
3、数目减少，即LDL受体的下调。家族性高胆固醇血症（familiar hypercholesterolemia，FH）常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。（2） 清道夫受体途径 体外用125I标记的乙酰LDL（acLDL）研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的acLDL受体，称为清道夫受体（scavenger receptor，SR）。 SR有A、B、C、D和E五类，可识别多种带负电荷的配体，包括化学修饰的脂蛋白。A类清道夫受体包括SR-A、SR-A和SR-A。在AS病变区， SR-A、SR-A主要在巨噬细胞表达。SR-A和SR-A不受细胞内胆固醇
4、的下调作用，可导致泡沫细胞的形成。B类清道夫受体包括SR-BI和CD36两种亚型。BI发现于甾源性组织和肝脏。可介导HDL和LDL胆固醇酯的选择性吸收。HDLHDL疏水通道CD36在内皮细胞、血小板、单核细胞和巨噬细胞均有表达，是摄取修饰LDL的主要受体。（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）在AS发生中的作用LDL含有多价不饱和脂肪酸，碳氢键的键能小，因此氢易被O2和OH抽提，这是LDL氧化修饰的起始点。已证实动脉壁中的内皮细胞、平已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰饰LDLLDL，这与细胞释放的自由基有密这与细胞释放的自由基有密切
5、关系。切关系。大量研究结果证明，在体内有oxLDL的存在：在家兔和人的AS斑块中提取的脂蛋白成份含有oxLDL;应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的抗体证实AS在的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在;在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体;通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻AS斑块形成。ox-LDL致AS的机制 经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞;对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化;直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成。促使血管平滑肌细胞迁移和增殖刺激巨噬细胞释放多种细胞因子如白细胞介素-1和肿
6、瘤坏死因子（二）脂蛋白(a)在AS发生中的作用脂蛋白(a)Lp(a)是一种与LDL相似的脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特的apo(a)。 血清Lp(a)水平和动脉apo(a)含量呈显著正相关；高血清Lp(a)也是动脉壁中apoB含量显著增高的原因；apo(a)完整地存在于动脉壁，并与apoB共同定位于细胞介质；在AS斑块中apo(a)和apoB含量均增加。Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原(Pg)相似。 用125I标记的Pg可与体外培养的人脐静脉内皮细胞结合，而LP(a)或apo(a)均可抑制这一过程
7、，不含apo(a)的LP(a)均无这种抑制作用。LP(a)致AS的机制可能是:LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促使血液凝固性增加和血栓形成;进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚糖结合，形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。氧化型LP(a)分子更易于沉积于血管壁，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞。氧化型LP(a)与Pg受体的结合较未修饰的LP(a)增强，从而干扰纤溶系统。（三）HDL在AS发生中的作用大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明HDL有抗AS作用。HDL抗AS的作用机制1. 胆固醇逆向转运（reverse cholestero
8、l transport，RCT）动物实验和临床研究发现，HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。 （1）胆固醇自肝外细胞如平滑肌细胞和巨噬细胞移出许多肝外细胞都存在HDL受体，但不同细胞的HDL受体的作用不同。甾源性组织HDL受体与HDL结合后，胆固醇由HDL流入细胞。其它肝外细胞如血管平滑肌细胞和巨噬细胞则相反。（2）胆固醇的酯化和胆固醇酯的转运卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）胆固醇酯转运蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CEPT ）CETP与AS的关系促进AS发生由于小鼠血浆中不含CETP，因此研究过度表达CETP基因的转基因鼠可揭示CETP的生理作用
9、。用高胆固醇饮食喂饲转基因小鼠和对照小鼠28周后，转基因小鼠体内形成AS斑块的面积是对照组的两倍。抑制AS发生AS病灶处的巨噬细胞可分泌CETP，它可穿过血管内皮将病灶处的胆固醇酯清除并转运到脂蛋白中。CEPT将胆固醇酯从HDL转运到LDL中，而LDL与肝LDL受体亲和力较强，从而起到清除血浆胆固醇酯的作用。2. HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖LDL能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑肌细胞增殖。3. HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用体外实验表明，无HDL存在时，细胞生长缓慢且存活时间短；有HDL存在时，细胞生长快且存活时间长。4. HDL抑制血小板聚集
10、前列环素（PGI2）由血管内皮细胞合成释放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加PGI2的合成。氧化型HDL在AS发生中的作用 从细胞中转运胆固醇能力显著降低可促使血管平滑肌细胞增殖。损伤血管内皮将氧化型HDL与人主动脉内皮细胞共同孵育48h后，出现细胞萎缩、核固缩、核碎裂等凋亡现象。对LDL氧化修饰的抑制作用减弱HDL可抑制LDL的氧化修饰，与其分子内含有的对氧磷酶（paraoxinase，PON）有关。四、血管内皮细胞在AS发生中的作用（一） 内皮功能变化对EDRF/NO的影响内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因子（EDRF/NO）来调节血管张力。NOS底物缺乏、NOS表达异常、NO破坏增加等因素均
11、可导致NO减少。精氨酸精氨酸NONO合成酶合成酶 （NOSNOS）NONO喂饲胆固醇的兔动脉血管内皮NOS的表达增加，NO释放的量比基础水平增加23倍，但释放的NO活性明显减弱。高脂血症时，动脉血管内皮氧自由基产生增多，这些氧自由基使NO氧化降解增加。NO除了能导致血管扩张外，还可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖及LDL的氧化修饰。（二）对血管平滑肌细胞增殖的影响高脂血症使内皮细胞脱落，动脉中膜平滑肌细胞增殖，而受损内皮细胞一旦修复，平滑肌细胞的增殖便停止。 无细胞源 性血清 平滑肌细胞不不生长生长无细胞血清内皮细胞 平滑肌细胞生长生长体外培养的人脐静脉、牛、猪等主动脉的内皮细胞均可产生
12、对平滑肌细胞增殖有促进作用的多肽因子。（三） 对血液单核细胞粘附性的影响内皮细胞可产生对单核细胞具有趋化性物质，如单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）。（四） 促进平滑肌细胞和巨噬细胞的脂蛋白代谢内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时，可使平滑肌细胞LDL受体的数目增加二倍以上。血浆血浆LDLLDL与内皮细胞持续接触，当它与内皮细胞持续接触，当它穿过动脉内膜时，因发生化学修饰而易被穿过动脉内膜时，因发生化学修饰而易被巨噬细胞摄取，使之成为泡沫细胞。巨噬细胞摄取，使之成为泡沫细胞。五、血管平滑肌细胞在AS发生中的作用（一）血管平滑肌细胞
13、的两种表型血管平滑肌细胞根据功能状态，可分为收缩型和合成型。前者主司收缩功能，后者主司合成功能。收缩型平滑肌细胞胞浆富含肌丝束，肌丝占胞浆体积的70%以上；合成型细胞内肌浆网等细胞器丰富，细胞器占胞浆体积的70%以上；收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激反应性低，不迁移，不增生；合成型平滑肌细胞可迁移，增殖活跃。应用透射电镜观察应用透射电镜观察ASAS斑块组织斑块组织，发现平滑肌细胞含有丰富的粗面，发现平滑肌细胞含有丰富的粗面内质网，收缩蛋白极少。内质网，收缩蛋白极少。ASAS斑块呈合成型改变的平滑肌细斑块呈合成型改变的平滑肌细胞，分泌大量的胶原纤维、弹力纤维胞，分泌大量的胶原纤维、弹力纤维、蛋白多
14、糖，构成斑块的间质成分。、蛋白多糖，构成斑块的间质成分。（二）影响平滑肌细胞增殖的因素1、血小板源性生长因子（PDGF）用无细胞血浆分离的血清培养平滑肌细胞，细胞很少分裂。用全血分离的血清进行培养，则细胞增殖明显。用无细胞血浆分离的血清加入血小板进行培养，则平滑肌细胞又显示增殖状态。PDGFPDGF由两条肽链（由两条肽链（A A链和链和B B链）链）组成，有三种结构，即组成，有三种结构，即AAAA、ABAB和和BBBB。PDGFPDGF的靶细胞主要是血管平滑肌细的靶细胞主要是血管平滑肌细胞。胞。分离培养分离培养ASAS斑块中的平滑肌细胞斑块中的平滑肌细胞，发现细胞培养液中含有，发现细胞培养液中
15、含有PDGFPDGF。整整体实验表明，抗体实验表明，抗PDGFPDGF血清可阻止实血清可阻止实验性验性ASAS的形成。的形成。PDGF在斑块形成中的作用：趋化中膜平滑肌细胞，使之向内膜迁移，同时出现表型的改变；促进平滑肌细胞的分裂、增殖；促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。2. 血管紧张素-（Ang-）血管壁内存在独立的局部肾素-血管紧张素系统（RAS）。Ang-可显著促进平滑肌细胞增殖和肥大。AGT-AGT-还可刺激平滑肌细胞还可刺激平滑肌细胞PDGF-APDGF-A链的表达，链的表达，PDGFPDGF反过来又反过来又刺激平滑肌细胞增殖。刺激平滑肌细胞增殖。许多研究结果表明，血管紧张素许多研
16、究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（转换酶抑制剂（ACEACE）可有效抑制实可有效抑制实验性验性ASAS的形成。的形成。六、单核巨噬细胞在六、单核巨噬细胞在ASAS发生中的作用发生中的作用单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外，还单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外，还具有多种促进具有多种促进ASAS发生、发展的病理作用。发生、发展的病理作用。（1 1）巨噬细胞通过膜上受体吞噬）巨噬细胞通过膜上受体吞噬LDLLDL和和修饰的修饰的LDLLDL，使胆固醇在病灶沉积；使胆固醇在病灶沉积；（2 2）产生氧自由基，引起细胞膜成分）产生氧自由基，引起细胞膜成分的分解和周围组织损伤；的分解和周围组织损伤；（3 3）产生化学趋化物质，吸引更）产生化学趋化物质，吸引更多的单核细胞粘附于内皮；多的单核细胞粘附于内皮；（4 4）引起平滑肌细胞的移行和在）引起平滑肌细胞的移行和在内膜增殖。内膜增殖。七、细胞凋亡与AS在
