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1、肺动脉高压指南解读华中科技大学附属同济医院心内科 徐昶w肺动脉高压的主要特征是肺动脉阻力进行性升高，最终导致患者因右心衰竭死亡。w右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残、致死的共同途径。w2004年美国胸科医师学院（ACCP）及欧洲心脏病 学会（ESC）分别依据循证医学证据制定了各自的肺动脉高压诊断治疗指南，规范了临床的诊断和治 疗行为，提出了标准的诊断和治疗流程。w2007年ACCP发布了最新的药物治疗肺动脉高压指南更新。w中华心血管病杂志2007年11月肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识循证医学证据等级w类：已证实和（或）一致公认某诊疗措施有益、 有用和有效。w类：某诊疗措施的有用性和有效性的
2、证据尚有矛 盾或存在不同观点。wa类：有关证据和（或）观点倾向于有用和有效 。wb类：有关证据和（或）观点尚不能充分说明有 用和有效。w类：已证实和（或）一致公认某诊疗措施无用和 无效并在有些病例可能有害。 循证医学证据等级w证据水平A：资料来源于多项随机临床试验或汇总分析。w证据水平B：资料来源于单项随机临床试验或多项非随机试验。w证据水平C：专家共识和（或）小型试验结果。概念说明w肺高血压是指肺内循环系统发生高血压，包括肺动 脉高压、肺静脉高压和混合性肺高压。整个肺循环 ，任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高 均可称为肺高压，对应英文为“pulmonary hypertension（
3、PH）” 。w肺动脉高压是指孤立的肺动脉血压增高，而肺静脉 压力正常，对应英文为“pulmonary arterial hypertension（PAH）” 。概念说明w特发性肺动脉高压是肺动脉高压的一种，指没有发现任何原因，包括遗传、病毒或药物而发生的肺动脉高压，并需排除肺静脉压力增高，对应英文为“idiopathic pulmonary arterial hypertension（IPAH）” 。诊断标准w肺高血压的诊断标准是：在海平面状态下、静息时、右心导管检查肺动脉收缩压30mmHg和（或）肺动脉平均压25mmHg，或者运动时肺动脉平均压30mmHg。w诊断肺动脉高压，除了上述肺高压的
4、标准之外，尚需包括PCWP15mmHg 。Barst RJ，et al. J Am Coll Cardiol, 2004, 43(12 Suppl S):40S-47S 临床诊断分类 w一、肺动脉高压w 1特发性肺动脉高压w 2家族性肺动脉高压w 3相关因素所致w 胶原血管病w 先天性体-肺分流性心脏病w 门静脉高压w HIV感染w 药物和毒物w 其他：甲状腺疾病，糖原累积症，Gaucher病，遗传性出血性毛 细血管扩张症，血红蛋白病，骨髓增生性疾病，脾切除w 4因肺静脉或毛细血管病变导致的肺动脉高压w 肺静脉闭塞病w 肺毛细血管瘤w 5. 新生儿持续性肺动脉高压w二、左心疾病相关的肺高压 w
5、 1主要累及左房或左室的心脏疾病w 2左心瓣膜病w三、与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压w 1慢性阻塞性肺疾病w 2间质性肺疾病w 3睡眠呼吸障碍w 4肺泡低通气综合征w 5慢性高原病w 6肺泡-毛细血管发育不良临床诊断分类 w四、慢性血栓和（或）栓塞性肺高压w 1血栓栓塞近端肺动脉w 2血栓栓塞远端肺动脉w 3非血栓性肺栓塞肿瘤、虫卵和（或）寄生虫、外源性物质w五、混合性肺高压类肉瘤样病，组织细胞增多症，淋巴血管瘤病，肺血管压迫（腺瘤，肿瘤，纤维性纵隔炎） Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol, 2004, 43(12): 5S-12S 临床诊断分类 超声
6、心动图w在不合并肺动脉口狭窄、肺动脉闭锁及右室流出道 梗阻时，肺动脉收缩压（sPAP）等于右室收缩压 （RVSP）。可通过多普勒超声心动图测量收缩期 右室与右房压差来估测RVSP。按照改良柏努力公 式，RVSP4V2RAP， V是三尖瓣最大反流速 度（m/s），右房压（RAP）可以用标准右房压5 10mmHg计算。w目前国际推荐超声心动图拟诊肺动脉高压的标准为 ：肺动脉收缩压40mmHg。McQuillan BM, et al. Circulation, 2001, 104(23): 2797-2802 右心导管w以下指标是右心导管检查过程中所必须获得的参数：（1）心率和体循环血压。（2）上下
7、腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压。（3）右心房、右心室压力和血氧饱和度。（4）肺动脉压力、血氧饱和度。（5）心输出量、心搏指数。（6）肺循环阻力。（7）肺动脉阻力。（8）体循环阻力。（9）PCWP。 急性肺血管扩张试验 w研究证实，采用钙通道阻滞剂治疗可显著改善试验 结果阳性患者的预后。w首次急性肺血管扩张试验总肺阻力指数下降50%的患者预后优于反应相对较低的患者 。w试验药物：目前国内有吸入用依洛前列环素（ iloprost，商品名：万他维）和腺苷注射液（商品名：艾朵）。Sitbon O, et al. Circulation, 2005, 111(23): 3105-3111 w吸入依洛前列
8、环素方法：右心导管检查获取基线血 液动力学资料后，吸入伊洛前列环素510g，持 续吸入约10min，吸入结束后立即重复测定肺动脉平均压、心输出量等参数。w腺苷注射液试验方法：右心导管检查获取基线血液 动力学资料后，从中心静脉或肺动脉泵入腺苷，起 始剂量为50gkg-1min-1，每2min递增25gkg-1min-1，直至达到最大剂量（200300gkg-1min-1）或最大耐受量。 急性肺血管扩张试验 终止急性肺血管扩张试验的指征包括以下情况：（1）体循环收缩压下降超过30%或低于 85mmHg。（2）心率增加超过40%或大于100次/min。（3）心率低于60次/min并出现体循环低血压。
9、（4）发生不可耐受的不良反应。（5）肺动脉压下降达到目标值。（6）血管扩张剂已应用至最大剂量。 w急性肺血管扩张试验阳性标准：平均肺动脉压下降 到40mmHg之下；平均肺动脉压下降幅度超过10mmHg；心输出量增加或至少不变。必须满足此三项标准，才可将患者诊断为试验结果阳性。 w初次急性肺血管扩张试验阳性患者中仅54%能够从 钙通道阻滞剂治疗中长期获益，另约46%的患者则变为阴性。Sitbon O, et al. Circulation, 2005, 111(23): 3105-3111心肺功能评价 w6min步行距离试验（6 minutes walk test）：6min步行距离试验是评价肺
10、动脉高压患者活动耐量最重要的检查方法。w6MWT 的绝对禁忌证：近1 个月出现过不稳定性心 绞痛或心肌梗死。相对禁忌证：静息心率大于120 次/ min，收缩压 180 mm Hg（1 mm Hg = 0. 133 kPa），舒张压 100 mmHg。荆志成中华心血管病杂志，2004，34（4）：381-384 w目前还没有取得理想的正常参考值（ 在健康人群用标准6MWT 方法取得的数据）。有研究报道，117名健康男性平均6MWT是580 m，173名健康女性平均距离是500 m。w目前多推荐用6MWT 绝对值变化比较（如距离提高50m），而不是每次的结果与正常值来比较。Miyamoto S，
11、et al. Am J Respir Crit Care Med，2000，161：487-492Borg呼吸困难分级指数 w0级 没有任何呼吸困难症状 w0.5级 呼吸困难症状非常非常轻微（刚刚能觉察 到） w1级 呼吸困难症状非常轻微 w2级 呼吸困难症状轻微（轻） w3级 有中等程度的呼吸困难症状 w4级 呼吸困难症状稍微有点重 w5级 呼吸困难症状严重（重） w6级 w7级 呼吸困难症状非常重 w8级 w9级 w10级 呼吸困难症状非常非常严重（最重） 肺动脉高压患者功能分级 w级：患者体力活动不受限，日常体力活动不会导 致气短、乏力、胸痛或黑矇。 w级：患者体力活动轻度受限，休息时无
12、不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥。w级：患者体力活动明显受限，休息时无不适，但 低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或 近乎晕厥。w级：患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活 动都可加重症状。肺动脉高压诊断的建议 类：w对疑诊PAH患者应行右心导管检查，以明确诊断并判断严重程度（A）。w对PAH患者进行右心导管检查及急性肺血管扩张试验，以指导选择治疗方案（B）。w对确诊或疑诊的PAH患者，应进行超声心动图检查以明确是否存在左心室或右心室功能障碍、是否合并心脏瓣膜病、测量左心房和左心室大小（A）。w应选择短效药物如腺苷或伊洛前列素对I
13、PAH患者进行急性肺血管扩张试验（A）。w对PAH患者常规进行6min步行距离试验，以评价患者的活动耐量、疾病的严重程度、治疗反应及预后（B）。w对无明确病因的PAH患者应进行结缔组织疾病和HIV感染相关的血清学筛查（C）。肺动脉高压诊断的建议 PAH药物靶向治疗途径内皮素受体拮抗剂 w内皮素受体拮抗剂目前在国外已经有双重内皮素受体拮抗剂波生坦和选择性内皮素A受体拮抗剂西他生坦上市。w欧洲和美国的指南认为该药是治疗心功能级肺动脉高压患者首选治疗药物。Galie N, et al. Eur Heart J, 2004, 25(24): 2243-2278 w第一个随机，双盲，安慰剂对照的试验，证
14、实波生坦组六分钟步行距离提高了 70m （从基础的 360+19m 到 12 周的430+14m，P0.05）, 而安慰剂组的六分钟步行距离没有改善（从基础的 355+25m到12 周的 349+44m）。通过波生坦的治疗，能够改善心肺血流动力学和心功能分级。Channick RN, et al. Lancet 2001;358:11191123 wMcLaughlin 等发现，波生坦作为一线治疗，结合其他后续治疗，或是作为其他治疗的过渡，在 Kaplan-Meier生存曲线分析的结果是 12 个月时为 96 %，24 个月的时候为89 %。然而，根据NIH登记的记录，其估计的生存率分别为 6
15、9%和 57%。 而且，在 12个月和 24 个月结束时，接受波生坦作 为单一治疗的患者 85%和 79%存活。McLaughlin VV, et al. Eur Respir J 2005;25:244249w推荐用法是初始剂量62.5mg，2次/d，连用4周后 加量至125mg，2次/d维持治疗。需要特别注意，由于具有潜在的肝脏毒性，建议治疗期间至少每月 监测1次肝功能。w转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，继续用药观 察；38倍之间，暂停用药，每2周监测1次肝功 能，待转氨酶恢复正常后再继续使用；达8倍以上时，需要立即停止使用，终生不再考虑重新用药。 磷酸二酯酶抑制剂w西地那非是一种有效的
16、高度特异性的磷酸二酯酶 5 抑制剂，最初用于改善勃起功能障碍。w一个双盲，安慰剂对照的试验（the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension-1 study）入选了 278名有症状的PAH患者，随机口服安慰剂或是西地那非（20，40，80mg po tid）12周。在所有剂量的西地那非组，6MW距离较基线有提高。Galie N, et al. N Engl J Med 2005; 353:21482157 w我国目前尚未批准西地那非用于肺动脉高压的适应证，也没有用于治疗肺动脉高压的专用剂型。 w按照FDA推荐的剂量为20mg，3次/天口服。w副作用有头痛、脸红、鼻衄、消化不良和腹泻 。磷酸二酯酶抑制剂前列环素(PGI2)类药物 wPGE1扩张体循环血管（凯时，保达新）wPGI2治疗肺动脉高压（依前列环素，曲前列环素，依洛前列环素）
