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1、以EGFR抑制剂发展历程 论肿瘤研究思路以以EGFREGFR抑制剂发展历程抑制剂发展历程 论肿瘤研究思路论肿瘤研究思路研究生姓名： 李 东所属专业：中医内科学肿瘤方向前头的话 前头的话研 究 背 景 Cancer is a leading cause of death worldwide: it accounted for 7.6 Cancer is a leading cause of death worldwide: it accounted for 7.6 million deaths (around 13% of all deaths) in 2005.million deaths (
2、around 13% of all deaths) in 2005. The number of global cancer deaths is projected to increase 45% from 2007 to 2030 (from 7.9 million to 11.5 million deaths), influenced in part by an increasing and aging global population. The estimated rise takes into account expected slight declines in death rat
3、es for some cancers in high resource countries. New cases of cancer in the same period to are estimated jump from 11.3 million in 2007 to 15.5 million in 2030. Lung cancer kills more people than any other cancer - a trend that is expected to continue until 2030.every year, more than one million peop
4、le die from lung cancer globally. The two major forms of lung cancer are NSCLL(about 85% of all lung cancer ) and SCLC(about 15%).Despite advances in early detection and standard treatment, nonsmall-cell lung cancer is often diagnosed at an advanced stage and has a poor prognosis. As NSCLC for examp
5、le, its the leading cause of cancer death in the united states, with a 5-year survival rate of only 15%for all stages combined. 研 究 背 景在临床上，手术治疗仍是在临床上，手术治疗仍是NSCLCNSCLC的根治性治疗方法的根治性治疗方法 ，但是大多数患者在诊断时即已为不可切除，即便行根，但是大多数患者在诊断时即已为不可切除，即便行根 治性治疗后，复发的患者也很常见治性治疗后，复发的患者也很常见55。对于有转移淋巴。对于有转移淋巴 结癌灶的早期癌及全部进展期癌，内科治
6、疗占重要地位结癌灶的早期癌及全部进展期癌，内科治疗占重要地位 ；及至晚期肺癌（不能手术、始息手术及术后复发转移；及至晚期肺癌（不能手术、始息手术及术后复发转移 者），内科治疗则居主要地位。内科治疗手段主要涉及者），内科治疗则居主要地位。内科治疗手段主要涉及 化学治疗、分子靶向治疗和其他治疗方式。目前对于晚化学治疗、分子靶向治疗和其他治疗方式。目前对于晚 期期NSCLCNSCLC一线化疗多以铂类为主，虽然新的化疗药物不一线化疗多以铂类为主，虽然新的化疗药物不 断出现并应用于临床，例如草酸铂、紫杉醇、多西紫杉断出现并应用于临床，例如草酸铂、紫杉醇、多西紫杉 醇、吉西他滨、培美曲赛等，但是现有的方案
7、有效率（醇、吉西他滨、培美曲赛等，但是现有的方案有效率（ RRRR）只有）只有25%-35%25%-35%，5 5年生存率不到年生存率不到5%65%6，对化疗的，对化疗的 MDRMDR亦会导致化疗失败。与此同时，化疗的毒副反应表亦会导致化疗失败。与此同时，化疗的毒副反应表 现的较明显，化疗患者多因肿瘤复发或治疗毒副作用而现的较明显，化疗患者多因肿瘤复发或治疗毒副作用而 致生存时间缩短。不同文献报道的致生存时间缩短。不同文献报道的NSCLCNSCLC总体生存率不总体生存率不 尽相同，但是基本都徘徊在尽相同，但是基本都徘徊在10%10%，未能取得巨大突破。，未能取得巨大突破。 NSCLCNSCLC
8、的治疗及预后令人堪忧。的治疗及预后令人堪忧。研 究 背 景 分子靶向药物的出现，为分子靶向药物的出现，为NSCLCNSCLC的治疗提供的一的治疗提供的一 丝曙光。分子靶向药物主要包括：单克隆抗体及小分子丝曙光。分子靶向药物主要包括：单克隆抗体及小分子 靶向药物等。靶向药物等。 国内外多个试验均显示，此类药物可以提高客观有国内外多个试验均显示，此类药物可以提高客观有 效率。但是在临床使用的过程中却还是出现了一些的难效率。但是在临床使用的过程中却还是出现了一些的难 题。例如已开展的吉非替尼和安慰剂做对照的题。例如已开展的吉非替尼和安慰剂做对照的ISELISEL试验试验 、厄洛替尼和安慰剂做对照的、
9、厄洛替尼和安慰剂做对照的BR-21BR-21试验，这两个试验试验，这两个试验 一个得到了阴性结果，另一个虽然得到了阳性结果，但一个得到了阴性结果，另一个虽然得到了阳性结果，但 却并未将却并未将RRRR提高很多。提高很多。 另外，多中心随机化临床实验的结果显示，吉非替另外，多中心随机化临床实验的结果显示，吉非替 尼的总体有效率仅为尼的总体有效率仅为10%-30%10%-30%。同时，服用这些药物的。同时，服用这些药物的 患者易出现耐药的情况，对于治疗开始有效地患者，有患者易出现耐药的情况，对于治疗开始有效地患者，有 相当一部分在相当一部分在6-86-8个月后出现继发性耐药。耐药之后的患个月后出现
10、继发性耐药。耐药之后的患 者，病情一般会出现迅速的进展、恶化。针对这类患者者，病情一般会出现迅速的进展、恶化。针对这类患者 ，临床医生也没有更多更好的治疗措施。所以耐药后的，临床医生也没有更多更好的治疗措施。所以耐药后的 疾病进展成为了肿瘤患者死亡的一个重要原因。疾病进展成为了肿瘤患者死亡的一个重要原因。 吉非替尼首先在日本开展研究，后被阿斯利康购得，开吉非替尼首先在日本开展研究，后被阿斯利康购得，开 发成为现在临床使用的、商品名为易瑞沙的发成为现在临床使用的、商品名为易瑞沙的EGFR-TKIEGFR-TKI 。于。于20032003年年5 5月经美国月经美国FDAFDA批准上市。已经被批准上
11、市。已经被2020多个国多个国 家批准用于治疗晚期家批准用于治疗晚期 (NSCLC)(NSCLC)。一度认为吉非替尼是肿。一度认为吉非替尼是肿 瘤治疗领域取得的突破性进展。瘤治疗领域取得的突破性进展。 20042004年年8 8月月, ,日本最先报道了日本最先报道了3 3例对例对GefitinibGefitinib治疗有效的治疗有效的 NSCLCNSCLC患者在经过患者在经过3737个月的缓解期后个月的缓解期后, ,病情进展病情进展( (局部局部 复发或远处转移复发或远处转移), ),并称之为发生了获得性耐药并称之为发生了获得性耐药(acquired (acquired resistance)
12、resistance)。根据已有的研究资料。根据已有的研究资料, ,进展往往发生于进展往往发生于 GefitinibGefitinib治疗后稳定或缓解后治疗后稳定或缓解后4545个月。个月。分子靶向药物种类繁多分子靶向药物种类繁多伊马替尼（伊马替尼（ImatinibImatinib ） 作用于作用于Bcr-AblBcr-Abl 酪氨酸激酶酪氨酸激酶 厄洛替尼厄洛替尼 （ErlotinibErlotinib） 作用于作用于EGFR -TK EGFR -TK 系统的小分子系统的小分子 化合物化合物 西妥昔单抗西妥昔单抗 贝伐单抗贝伐单抗 . 条条大路通罗马条条大路通罗马（All Roads Lea
13、d to RomeAll Roads Lead to Rome ） “block” one “block” one road,canroad,can stop lead to stop lead to romerome? ? 现代医学对于肿瘤的研究过分的关注了现代医学对于肿瘤的研究过分的关注了“ “ 肿瘤肿瘤” ”，从而忽视了，从而忽视了“ “people”people”！ “ “我们是在给人看病我们是在给人看病” ”！在肿瘤细胞中找到一个信号通路、一在肿瘤细胞中找到一个信号通路、一 个基因、一个分子，然后找一个物质阻断个基因、一个分子，然后找一个物质阻断 它，或者沉默这个基因，是否可以真正治
14、它，或者沉默这个基因，是否可以真正治 愈肿瘤？愈肿瘤？论 据1 人类细胞中有多少信号通路？人类细胞中有多少信号通路？论 据2人类基因组计划人类基因组计划(human genome project, (human genome project, HGP)HGP)要把人体内约要把人体内约1010万个基因的密码全部万个基因的密码全部 解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句 话说，就是要揭开组成人体话说，就是要揭开组成人体4 4万个基因的万个基因的 3030亿个碱基对的秘密。亿个碱基对的秘密。 杨振宁说杨振宁说“ “即便把每一个基因都搞清即便把每一个基因都搞清 楚了，这些基因仍然要放回到人楚了，这些基因仍然要放回到人这个整这个整 体中去体中去” ”。小结对肿瘤研究的思路，特别是分子靶向药物对肿瘤研究的思路，特别是分子靶向药物 的研制，需要改变的研制，需要改变 人体不应该是一个分子、一个基因就可以人体不应该是一个分子、一个基因就可以 解释、就可以完全阻止、或改变的解释、就可以完全阻止、或改变的 所谓的现代肿瘤的治疗理念是否正确？所谓的现代肿瘤的治疗理念是否正确？
