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1、第40章 -内酰胺类抗生素chapter 40 -lactam antibiotics山西医科大学药理学教研室 张轩萍第一节 -内酰胺类抗生素 共性 Common properties of-lactams v 青霉素类 v 头孢菌素 类 v 其他类-内酰胺环-lactam antibiotics structure-内酰胺类 化学结构6-氨基青霉烷酸 6-aminopenicillanic acid (6-APA) 7-氨基头孢烷酸 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA) -lactam antibiotics structure-内酰胺类 化学结构克拉维酸
2、clavulanate碳青霉烯 carbapenem单环类 monobactams-lactam antibiotics structure-内酰胺类 化学结构v抑制转肽酶活性v增加自溶酶活性-lactam antibiotics mechanism-内酰胺类 抗菌机制肽聚糖 peptidoglycan转肽酶 transpeptidasePenicillin binding proteins PBPs金葡菌PBPs的种类、分子大小及主要功能PBPs 分子大小 主要功能PBP-1 87KD 初级糖肽转肽酶PBP-2 50KD 转肽酶，在非生长期细菌中起作用PBP-3 75KD 与形成中隔有关的转
3、肽酶PBP-3， 70KD 与形成中隔有关的转肽酶PBP-4 41KD 糖肽交叉联结中的羧肽酶和转肽酶 胞浆内D-丙氨酰-D丙 氨酸二肽L-丙氨酸N乙酰胞壁酸五肽胞浆膜乙酰葡 萄糖胺5 个 甘 氨 酸双 糖十 肽* * * * *双 糖 五 肽* * * * *D-丙氨酸*胞 膜 外*转肽酶 Transpeptidase* * * * * * * * *肽聚糖 peptidoglycanPenicillin binding proteins PBPs*胞 膜 外*转肽酶 Transpeptidase* * * * * * * * *肽 聚 糖青霉素v增加细胞壁自溶酶活性v抑制转肽酶活性，干扰细
4、胞壁肽 聚糖合成，导致细胞壁缺损v增加细胞壁自溶酶活性，产生自溶或胞壁质水解-lactam antibiotics mechanism-内酰胺类 抗菌机制v1.生成-内酰胺酶包括青霉素酶、头孢菌素酶等，超过200种 高特异性酶 低特异性酶含金属酶：水解碳青霉烯类-lactam antibiotics resistance-内酰胺类 耐药性George A. Jacoby.-Lactamase Nomenclature. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006,50(4): 11231129.PBPs-lactamase丝氨酸v2.靶位改变：v亲和
5、力降低v数量增加v产生新靶位-lactam antibiotics resistance-内酰胺类 耐药性v3.降低菌体内的药物浓度细胞壁或外膜通透性降低细菌主动外排系统功能增强-lactam antibiotics resistance-内酰胺类 耐药性v4.牵制机制（trapping mechanism）v5.细菌缺少自溶酶-lactam antibiotics resistance-内酰胺类 耐药性v1.生成-内酰胺酶v2.靶位改变：亲和力、数量、新靶位 v3.降低菌体内的药物浓度 v4.牵制机制 v5.细菌缺少自溶酶-lactam antibiotics resistance-内酰胺类
6、 耐药性第二节 青霉素类抗生素 penicillinspenicillinsu天然青霉素 u半合成青霉素penicillin G 青霉素Gp又称苄青霉素（benzylpenicillin） p吸收 注射给药p分布 细胞外液炎症时可以透过血脑屏障p消除 主要以原形从肾脏排泄，90 经肾小管分泌 Penicillin pharmacokinetics 青霉素 体内过程p抗菌谱 antibacterial spectrumG+球菌 G-球菌 G+杆菌 Penicillin antibacterial effects 青霉素 抗菌作用 螺旋体 放线菌p抗菌作用特点p繁殖期杀菌药p对人体毒性小p对G+杆
7、菌作用强大,对G-杆菌作用很差Penicillin antibacterial effects 青霉素 抗菌作用G+ cell envelopeG- cell envelope1.肽聚糖 2.渗透压 3.外膜结构p易耐药的菌种p金黄色葡萄球菌p表皮葡萄球菌p淋病奈瑟菌p肺炎链球菌p脑膜炎奈瑟菌Penicillin resistance 青霉素 耐药性首选用于敏感病原体感染所致的疾病Penicillin clinical uses 青霉素 临床应用p首选用于溶血性链球菌感染（咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、败血症）草绿色链球菌感染（细菌性心内膜炎）肺炎链球菌感染（大叶肺炎、中耳
8、炎）Penicillin clinical uses 青霉素 临床应用p首选用于脑膜炎奈瑟菌感染（脑膜炎）不产酶淋病奈瑟菌 （淋病）G+杆菌感染（破伤风、白喉、炭疽病）需配合使用相应抗毒素Penicillin clinical uses 青霉素 临床应用p首选用于钩端螺旋体病梅毒回归热 放线菌病 Penicillin clinical uses 青霉素 临床应用Penicillin adverse reaction 青霉素 不良反应1.过敏反应：常见：皮疹、荨麻疹、血清病样反应少见：粒细胞减少、溶血性贫血严重：过敏性休克过敏性休克的急救首要措施：立即注射肾上腺素0.5 1mg抗过敏：1受体阻断
9、药，糖皮质激素支持疗法：改善呼吸/改善循环Penicillin Adverse reaction 青霉素 不良反应过敏性休克的预防严格掌握青霉素的适应证详细询问过敏史皮试临用时新鲜配制Penicillin adverse reaction 青霉素 不良反应过敏性休克的预防避免饥饿状态下用药避免局部应用用药后留诊观察半小时随时作好抢救准备Penicillin adverse reaction 青霉素 不良反应p2.赫氏反应 (Herxheimer reaction) p3.其它局部刺激反应青霉素脑病Penicillin adverse reaction 青霉素 不良反应penicillin G
10、青霉素Gp又称苄青霉素（benzylpenicillin） 产量高、作用强、价格低廉 水溶液不稳定，需临用前配制 不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄 易引起过敏反应，尤过敏性休克Semisynthetic penicillins 半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素 （四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素（一）口服耐酸青霉素 耐酸，可口服给药 抗菌谱与青霉素相似，抗菌活性较弱 主要用于G球菌所致轻症感染青霉素V（penicillin V）Semisynthetic penicillins 半合成青霉素（二）耐酶青霉素p甲氧西林（methicillin，新青霉素）
11、p苯唑西林（oxacillin）p氯唑西林（cloxacillin）p双氯西林（dicloxacillin）p氟氯西林（flucloxacillin） Semisynthetic penicillins 半合成青霉素oxacillinflucloxacillin（二）耐酶青霉素p耐酶（对MRSA、MRSE有效） p大多耐酸，可口服p抗菌谱与青霉素相似，但抗菌 活性不如青霉素Semisynthetic penicillins 半合成青霉素（三）广谱青霉素 氨苄西林ampicillin、阿莫西林 amoxycillinp广谱，对G杆菌（伤寒、副伤寒）作用强p耐酸，可口服，也可注射p不耐酶，对耐药金
12、葡菌无效Semisynthetic penicillins 半合成青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素p羧苄西林 carbenicillin p哌拉西林piperacillin p替卡西林 ticarcillin p阿洛西林azlocillin p美洛西林mezlocillinp阿帕西林apalcillin Semisynthetic penicillins 半合成青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素p对铜绿假单胞菌作用强p对大多数G菌有效p不耐酸，需注射给药p不耐酶，对耐药金葡菌无效Semisynthetic penicillins 半合成青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素美西林 mecillinam
13、、替莫西林 temocillin 对G杆菌产生的-内酰胺酶稳定 对G杆菌作用强大 对铜绿假单胞菌无效Semisynthetic penicillins 半合成青霉素Semisynthetic penicillins 半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素 （四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素第三节 头孢菌素类抗生素 cephalosporins 与青霉素相比较：p化学结构类似(7-ACA)p抗菌机制相同(抑制细胞壁肽聚糖合成)p抗菌谱较广，抗菌作用较强p对-内酰胺酶较稳定，不易产生耐药p过敏反应较少，与青霉素类有部分交叉过敏反应cephalospori
14、ns 7-氨基头孢烷酸 7-ACA一、第一代头孢菌素类v常用药u 头孢噻吩（cefalothin，先锋） u 头孢唑啉 (cefazolin，先锋） u 头孢匹林（cephapirin，先锋） u 头孢氨苄（cepholexin，先锋） u 头孢拉啶（cephradine，先锋） u 头孢羟氨苄（cefadroxil）v抗菌特点u对G+球菌作用较二、三代强，对G-杆菌的作用较差，对铜绿假单胞菌、厌氧菌 无效u对-内酰胺酶不稳定u某些品种对肾脏有一定毒性（头孢唑啉 、头孢噻吩）一、第一代头孢菌素类二、第二代头孢菌素 v常用药物u头孢呋辛（cefuroxime，西力欣 ）u头孢克洛（cefaclo
15、r，希刻劳）u头孢孟多（cefamandole）u头孢尼西（cefonicid）u头孢替安 (cefotiam) u头孢雷特 (ceforanide)v抗菌特点u对G+菌略逊于第一代，对G-杆菌作用明显增强，对厌氧菌有一定的作用，但对铜绿假单胞菌无效u对多数-内酰胺酶较稳定u肾脏毒性比第一代低二、第二代头孢菌素 三、第三代头孢菌素注射用第三代 头孢噻肟 (cefotaxime) 头孢他定 (ceftazidime) 头孢曲松 (ceftriaxone) 头孢哌酮 (cefoperazone ) 头孢地嗪 (cefodizime) 头孢磺啶 (cefsulodin)口服用第三代 头孢克肟 (cefixime) 头孢他美 (cefetamet) 头孢布烯 (ceftibuten) 头孢地尼 (cefdinir) 头孢特仑 (ceferam) 头孢泊肟 （cefpodoxime) 三、第三代头孢菌素 v常用药物u头孢曲松（ceftriaxone，菌必治 ）u头孢哌酮（cefoperazone，先锋 必 ）u头孢他定（ceftazidime ，
