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1、难治性高脂血症的处理天马行空官方博客：http:/ ；QQ:1318241189；QQ群：175569632难治性高脂血症l定义?l血脂降低不理想l严重高脂血症TG极高TC极高TG和TC均极高lLp(a)升高天马行空官方博客：http:/ ；QQ:1318241189；QQ群：175569632影响药物降脂疗效的因素l外部因素 l饮食因素l服药时间l药物相互作用l遗传因素一、外部因素l在临床上每一个体对他汀类降脂疗 效反应不一致的主要原因是外部影 响因素。l而在外部因素中最为重要的是病人 服药依从性。l部分病人不会按照医生的医嘱坚持 按时服药Simons 等观察结果l尽管服用他汀类药降脂疗效好
2、，也无明显不良反应，l但约有30病人在服用他汀类药67个月后停止服用此类药物。Simons LA, Simons J, McManus P, et al. Discontinuation rates for use of statins are high. Br Med J 2000;321:1084. 饮食的影响服用他汀类药物时, 饮食背景也在很大 程度上影响其降脂疗效。他汀类药物与饮食治疗之间是否存在协 同作用?服用他汀类时，若能严格控制饮食，限 制脂肪和胆固醇的摄入量，则可有相加 的降脂作用。少数病人他汀类降脂疗效不佳，可能与 未坚持食物治疗有关。 饮食胆固醇吸收的影响（一）l摄入高胆固
3、醇食物时，l大多数个体血浆胆固醇会轻度升高，l而少数个体的血浆胆固醇可能升高非常明显 ，l也有少数个体血浆胆固醇可能没有变化。l提示：人群中存在对食物胆固醇高反应者和 低反应者。 饮食胆固醇吸收的影响（二）l对食物胆固醇高反应者，体内基础胆固醇合成率低，而对食物胆固醇低反应者，体内基础胆固醇合成率高。l遗传因素主要影响个体对食物胆固醇的反应高低，其中载脂蛋白E的基因型是影响胆固醇吸收的最重要遗传因素。 服用他汀药物的时间l可能影响该类药物的降脂疗效。l肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点，服用他汀药物的最佳时间是在晚上。l而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强度低于同等剂量的他汀类在晚
4、上服用。药物相互作用的结果l如果他汀类药物与某能诱导该类酶活性的药物合用，则会使他汀为类药物降脂疗效减少; l若合并应用的药物抑制酶的活性，则可能使其降脂疗效增强，但也同时使他汀类药物的不良反应增加。 内在因素： 临床试验时所观察l内在因素或称遗传决定因素是 在进行临床试验时个体间降脂 疗效差异的主要因素 ，l因为此时饮食变化和依从性改 变已控制在最小的程度。 内在因素l很可能是由于HMG CoA还原酶活性代偿性增加。l反映HMG CoA还原酶或其表达调节物质如固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的遗传变异？基础与临床相关研究l有人采用甲羟戊酸作为体内胆固醇的指标，也观察到对他汀类降脂反应差者，
5、其基础胆固醇的合成率也较低。lApo E4基因型不同的个体对他汀类药物反应不同，也可能与其影响食物中胆固醇的吸收程度有关。lONeil等观察应用阿托伐他汀10mg治疗高胆固醇血症，其降低LDL-C的幅度与治疗前肠道胆固醇的吸收呈反比。 降低胆固醇从肠道吸收l他汀类药对这类人的降LDL-C作用也较一般人群差。l由此可见，肠道内胆固醇高吸收是原发性缺陷，而HMG -CoA活性低下是继发的。l动物实验和人体研究均证实，肠道胆固醇吸收者伴随有肝HMG-CoA还原酶活性下调。 降低肠道胆固醇吸收的措施l药物有新霉素，通过诱导小肠腔内形成多阴 离了混合微球，抑制肠道内胆固醇吸收。通 过完全阻断胆固醇吸收，
6、可降低LDL-C30以上，尽管可伴随有代偿性肝胆固醇合成增 加。l但，新霉素的不良反应较为多见，影响了该 药物作为降胆固醇的长期治疗用药。 非药物性胆固醇抑制剂l包括植物固醇和STAOLS。这些物质能与胆固醇竞争性掺合到混合性微球中，因而干扰肠道内胆固醇吸收。l许多研究表明，每天摄入植物固醇2G，可使LDL-C降低1015。胆固醇吸收抑制和胆固醇合成 抑制联合应用l数项研究表明，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂使用可加强LDL-C降低疗效。l与单用他汀类药物相比，加用抑制剂后，LDL-C进一步降低1020。严重高甘油三酯血症l诊断标准ATP II: TG1000mg/dl(11.5mmol/L)A
7、TP III: TG500mg/dl(5.8mmol/L)l积极控制的重要性防治急性胰腺炎TG升高的原因l高碳水化合物饮食 (点总热量60% )l几类疾病(2类糖尿病、慢性肾功能衰竭、肾病综合征)l某些药物(糖皮质激素、雌激素、树脂类药、 大剂量受体阻滞剂剂)l各种遗传性脂质异常ATP III: 治疗极高TG （500 mg/dL)l治疗的目标: 预防急性胰腺炎 l极低脂饮食(15% 总热量摄入) l通常需服用降低TG的药物(贝特或烟酸)生活方式治疗尤为重要l控制饮食量l减轻体重l限制脂肪摄入l戒酒降TG药物l贝特类l烟酸类l鱼油类贝特类(又称苯氧芳酸类）l氯贝特(clofibrate)，安妥
8、明l吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡l非诺贝特(fenofibrate)，力平之l苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他l益多酯（etofylline clofibrate), 多利酯l利贝特（lifibrate)，降脂新l辛普贝特（ciprofibate）烟酸（Niacin) 药物剂型 Drug Form Dose Range立即释放Immediate release1.53 g(crystalline) 延长释放 Extended release12 g （本悦） 持续释放 Sustained release12 g药 物 LDL-C TG HDL-C Lp(a) 烟 酸 5-
9、25% 20-50%15-35%2030 他 汀 18-55% 7-30%5-15%贝 特 5-20% 20-50%10-20%树 脂 15-30%可 变3-5% 对TG，烟酸与贝特类强度相当主要降脂治疗疗效比较主要降脂治疗疗效比较严重高胆固醇血症LDL-C特别高 (190 mg/dL)原因和诊断l遗传疾病单基因家族性高胆固醇血症家族性载脂蛋白B-100缺陷症多基因高胆固醇血症l家系调查发现受影响的亲属处 理降LDL-C药物他汀类(较大剂量)他汀类+烟酸(本悦)他汀类+依泽替麦他汀类+丙丁酚(畅泰)他汀类+胆酸隔置剂+烟酸依泽替麦(EZETIMIBE)l新一类较安全的胆固醇吸收抑制剂。l如主要
10、作用于肠粘膜，而不作用于吸 收的微球期。l该药在进行临床试验，初步结果表明 ，该药10mg/d可降低LDL-C20。依泽替麦依泽替麦治疗纯合子治疗纯合子FHFH的疗效的疗效血脂他汀-80(n=17)*依泽替麦依泽替麦加他汀-40/80 (n=33)*P绝对值 变化 (mg/dL)百分数 变化 (%)绝对值变 化 (mg/dL)百分数变 化 (%)直接LDL-C-20.2-6.7 -66.0-20.70.007计算的LDL-C-19.9-6.6 -68.0-21.40.01总胆固醇-19.3-5.3 -72.7-18.70.01Circuation, 2002, 105:严重混合型高脂血症l以胆固醇升高为主他汀类（大剂量） 他汀类+烟酸他汀类+贝特类l以甘油三酯升高为主贝特类 贝特类+鱼油贝特类+他汀类烟酸+他汀类l胆固醇与甘油三酯均匀性升高他汀类+烟酸他汀类+鱼油高Lp(a)血症小 结l绝大多数难治性高脂血症是治 疗的不到位。l少数难治性高脂血症需联合用 药。l不同作用途径的降脂药物均合 联合应用。l欢送访问我们的 “中国血脂网站 “l16个栏目，包括有幻光片下载中 心及临床血脂研究新进展等。
