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1、第十六章 制剂新技术第四节 微囊与微球的制备技术一、 概 述（一）基本概念 微型包囊技术(microencapsulation)简称 微囊化，系利用天然的或合成的高分子材 料(称为囊材)作为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液态药物(称为囊心 物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质 中，形成骨架型(matrix type)的微小球状 实体则称微球(microsphere)。 微型包囊是近40年来应用于药物的新工艺 、新技术，其制备过程统称为微囊化（ microcapsulation）。 上市的微囊化商品有红
2、霉素（美国）、胡 萝卜素（瑞士）等。(二) 药物微囊化的目的（应用特点）(1) 掩盖药物的不良气味及口味(2) 提高药物的稳定性 （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激 性(4) 使液态药物固态化便于应用与贮存(5) 减少复方药物的配伍变化(6) 控制药物释放速率(7) 使药物浓集于靶区(8) 将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不 引起活性损失或变性（二）药物微囊化的特点 掩盖药物的不良气味及口味：如鱼肝油、 生物碱及磺胺类等； 提高药物的稳定性：如易氧化的胡萝卜 素、对水敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油 类、薄荷脑等； 防止药物在胃内失活或减少对胃内的刺激 性：如尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃
3、内 失活，氯化钾等刺激胃； 使液态药物固态化便于应用与贮存：如油 类、脂溶性维生素等； 减少复方药物的配伍变化：如阿司匹林与 扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别 包囊后得以改善； 可制备缓释或控释制剂： 使药物浓集于靶区域：如治疗指数低的药 物或细胞毒药物（抗癌）制成微囊型靶向制 剂，可使药物浓集于肺、肝等靶区域，提高 疗效，降低毒副作用； 可将生物药物包囊：如基因工程产品二、囊心物与囊材（一）囊心物4 微囊的囊心物（core material）除主药 外还可以包括提高微囊化质量而加入的附加 剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的 阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂 等。 囊心物可以是
4、固体、也可以是液体。 通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先 将主药单独微囊化，再加附加剂；若有多种 主药，可将其混匀再微囊化，亦可分别微囊 化后再混合。（二）囊材 4 用于包囊所需的材料称为囊材（coating material）。对囊材的一般要求是： 性质稳定； 有适宜的释放速率； 无毒、无刺激性； 能与主药配伍，不影响药物的药理作用及 含量测定； 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心 物； 具有具有符合要求的黏度、渗透性、亲水 性、溶解性等。常用的囊材可分为三类：1. 天然高分子囊材：天然高分子材料是最 常用的囊材，因其无毒、稳定、成膜性好。 明胶 因制备时水解方法的不同，酸水解 的明胶
5、为A型明胶（等电点7-9），碱水解 的明胶为B型（等电点4.7-5）。成囊性无明 显差别。明胶可生物降解，几乎无抗原性。 通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或 B型 ； 常用量20-100g/L。 阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用 ，作囊材的用量20-100g/L，也可与白蛋 白配合作复合材料。 海藻酸钠 壳聚糖：是由甲壳素脱乙酰化制得的一 种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性溶 液，无毒、无抗原，在体内能被溶酶菌等 酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 在体内可溶涨成水凝胶。 2. 半合成高分子囊材：作囊材的半合成高分 子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小 、黏度大、成盐后溶解度增大。
6、羧甲基纤维素盐：CMC-Na 属阴离子型的 高分子电解质，常与明胶配合作为复合囊材 。 醋酸纤维素酞酸酯：醋酸纤维素酞酸酯（ CAP）在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的 水溶液。可单独作为囊材，一般用30g/L， 也可与明胶合用。可制备肠溶性微囊。 乙基纤维素（EC) ：稳定性好，适用于多种 药物的微囊化，不溶 于水、甘油、丙二醇， 可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药 物不适宜。 甲基纤维素（MC)： 可与明胶、 CMC-Na 、聚维酮(PVP) 等配合用作复合囊材。 羟丙甲纤维素(HPMC)： 3. 合成高分子囊材 有生物不降解的和生物降 解的两类。近年来生物降解性材料用的较多； 聚乳酸
7、（PLA)和丙交酯乙交酯共聚物 (PLGA)用的较多。三、微囊的制备（微囊化的方法） 根据药物和囊材的性质、微囊要求的粒径 、释放性能以及靶向特点，可选择不同的微 囊化方法。目前可归纳为物理化学法、物理 机械法、化学法三大类。（一）物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材 在一定条件下形成新相析出，故又称为相分 离法（phase separation）。 其微囊化步骤大体上可分为：囊心物的分 散、囊材的加入、囊材的沉积、囊材的固化 4步。 相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶 剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。1单凝聚法：4 单凝聚法（simple coacervation）是 相
8、分离法中较常用的一种方法； 单凝聚法是在（一种）高分子囊材（如明胶 ）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶 解度而凝聚成囊的方法。（1）基本原理： 如 将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入 凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸钠溶液 ，或强亲水性的非电解质乙醇），由于明胶 分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶 的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶 液中析出而凝聚形成囊。 这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝聚的条 件，如加水稀 释等，可发生解凝聚，使凝聚 囊很快消失。这种可逆性在制备过程中可加 以利用，经过几次凝聚与解凝聚，直到凝聚 囊形成满意的形状为止。 最后，再采取措施使凝聚后的囊壁加以交联
9、固化如加甲醛使之固化，使之成为不凝结、 不粘连、不可逆的球形微囊。(2) 工艺流程：本法以明胶为囊材的工艺流 程如下：加10醋酸溶 液 囊心物（药物）+囊材(3%5明胶溶液)混悬液(或乳状液) 调至pH 3.53.8 于50 稀释液 pH 89、15以下 凝聚囊沉降囊交联固化 囊 加入60Na2S04溶液 加37甲醛溶液 水洗至无甲醛 微囊制剂(3) 成囊条件 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用 三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组 成范围 明胶溶液的浓度与温度： 药物及凝聚相的性质：要求药物在水中极微 溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决 于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微 囊化。 凝聚囊的
10、流动性及其与水相间的界面张力 ：为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一 定的流动性。 交联固化：欲得不可逆的微囊，必须加入 交联剂固化，同时还要求微囊的粘连愈少愈 好。 常用甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明 胶分子互相交联而固化。(4) 影响成囊的因素 凝聚剂的种类和pH值： 药物吸附明胶的量： 增塑剂的影响： 成囊材料的浓度、凝聚剂的种类和pH值 、增塑剂的种类等影响微囊的质量。2. 复凝聚法（complex coacervation）4 复凝聚法：系指使用两种带相反电荷的高 分子材料作为复合囊材，在一定条件下交 联且与囊心物凝聚成囊的方法。 4 该法适合于难溶性药物的微囊化 可作为复合材料
11、的有明胶与阿拉伯胶（或 CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖 、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等 。4 复凝聚法的基本原理： 以明胶与阿拉伯胶为例，将明胶溶液的pH 值调至等电点以下使之带正电（pH4.0-4.5 ），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相 吸引，交联形成正、负离子的络合物，溶 解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加入甲 醛交联固化，洗去甲醛，即得。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简 便、易于掌握，适合于难溶性药物的微囊 化。固体或液体药物 5%明胶与5%阿拉伯胶 混悬液或乳状液 50-55 5%醋酸溶液 凝聚囊 35的水，用量为成囊系统的1-3倍 沉降囊 10以下 37%甲醛溶
12、液（用20%NaOH 调pH8- 9） 固化囊 水洗至无甲醛 微囊 制剂4 明胶与阿拉伯胶发生复凝聚时，除 pH值为主要条件外，浓度、温度也是很重 要的条件。4 复凝聚法与单凝聚法对固态或液态的 难溶性药物均能得到较为满意的微囊。但 药物表面都必须被囊材凝聚相所润湿，因 此，可根据药物的性质适当加入润湿剂。 此外，还应当使凝聚相保持一定的流动性 ，如控制温度或加水稀释，这是保证囊形 良好的必要条件。3溶剂 非溶剂法 4 溶剂 非溶剂法（solvent-nonsolvent） 是囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂 （非溶剂），引起相分离，而将药物包裹 成囊的方法。 4 常用囊材、溶剂与非溶剂：乙
13、基纤维素/ 四氯化碳/石油醚等。 4 药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和 非溶剂均不溶解，也不起反应。4改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC作囊材时，可先在高温下溶解，后降温 成囊。5液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备 成微囊的方法称为液中干燥法（in-liquid drying），也称为溶剂挥发法。（二）物理机械法 1喷雾干燥法（spray drying）又称为液滴 喷雾干燥法。 4 原理：将囊心物分散在囊材的溶液中， 再将此混合液用喷雾干燥机干燥，当液体以 雾状喷出时（干燥机内专用装置），同时喷 出的惰性热气流使液滴收缩成球，进而干燥 固化。 喷雾干燥法的工艺
14、影响因素包括：混合液的 黏度、均匀性、药物与囊材的浓度、喷雾的 速率、进、出口温度等。 2喷雾凝结法3空气悬浮法4多孔离心法5锅包衣法（三）化学法4 利用在溶液中单体或高分子通过 聚合反应或缩合反应，产生囊膜，制成 微囊，这种微囊化的方法称为化学法。 本法的特点：不加凝聚剂，常先制备成 W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固 化。1界面缩聚法 也称界面聚合法，是在分散相（水相）与 连续相（有机相）的界面上发生单体的缩 聚反应。4 常用水相中含药物、1，6-己二胺和碱 ，有机相含有对苯二甲酰氯的环己烷、氯 仿溶液，将上述两相混合搅拌，在水滴界 面上发生缩聚反应，生成聚酰胺（成为囊 材）。2辐射交联法 该法将明胶在乳
