药物合成反应-3烃化反应

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1、第二章 烃化反应 （Hydrocarbylation Reaction，Alkylation ）药物合成反应药物合成反应 一、概念用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。 v 引入的烃基包括： v 饱和的、不饱和的烃基 v 脂肪的、芳香的烃基 v 含有各种取代基的烃基 v 举例醇（醇（ROHROH）、酚）、酚( (ArOHArOH) )等，烃化反应等，烃化反应 发生在羟基氧上；发生在羟基氧上； O-O-烃化（包括烃化（包括S-S-烃化）烃化）胺类，在氨基氮上引人烃基胺类，在氨

2、基氮上引人烃基； N-N-烃化烃化碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、 芳烃芳烃( (ArHArH）等引人烃基。）等引人烃基。 C-C-烃化烃化药物合成反应 2.常用烃化剂及应用常用烃化剂： v卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类， v醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等应用： v永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如 醚类、胺类）或构建分子骨架； v充当保护基:即保护性烃化。一、概念药物合成反应 二、本章所涉及的反应机理SN1亲核取代 SN2亲核取代 即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、 碳、硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核 进攻。 亲电取代 在催化剂存在下，

3、芳环上引入烃基的亲 电性取代反应。 自由基反应 在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻 的取代反应等机理。 醇与卤代烃反应生成醚的反应药物合成反应 第一节 氧原子上的烃化反应一、卤代烃为烃化剂醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等， 改进后用醇铊EtOTl）存在下，与卤代烃反应生 成醚的反应称为Williamson合成。药物合成反应 1醇活性对反应的影响 v 醇 醇的酸性较弱 v 活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃 化； v 活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。 例如：抗过敏药药物合成反应 酚活性对反应的影响v 酚 酚酸性比醇强 v 在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚

4、。 v 操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾 ）做去酸剂。例：药物合成反应 2卤代烃的影响 v卤代烃的活性 v烃基相同时：RF RFRClRCl RBrRBrRIRI一般来说一般来说, , 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应 b b 当当X X相同时相同时RCH=CHRCH=CH2 2X PhCHX PhCH2 2X(CHX(CH3 3) )3 3XXR R2 2CHXRCHCHXRCH2 2XCHXCH3 3X X2.主要影响因素药物合成反应 (2) 芳烃的结构a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立 体位阻 b 多卤代苯、硝基苯以及单独带

5、有酯基、羧基、腈 基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C 反应c 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应药物合成反应 芳环上取代基的反应性和定位效应药物合成反应 傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较药物合成反应 (3)催化剂药物合成反应 (4) 溶剂药物合成反应 3应用F-C烃化反应需注意的问题v烃基的异构化( (1) 1) 当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3 3时时, , 发生异构化反应发生异构化反应, , 温度升高温度升高, , 异构异构 化比例增加化比例增加药物合成反应 4应用F-C烃化反应需注意的问题v烃基的异构化(2(2) )

6、间位产物生成间位产物生成: : 当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时, , 除了正常的除了正常的 邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温 度，生成不正常的间位产物。度，生成不正常的间位产物。所以傅所以傅- -克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，AlClAlCl3 3用量不宜过大。用量不宜过大。药物合成反应 举例：举例：药物合成反应 2016/9/18如镇咳药地步酸钠(sadium dibunate)中间体的合 成：止泻药地芬诺

7、酯(diphenoxylate)中间体的制备:举例：举例：药物合成反应 二、芳烃的氯甲基化：Blanc反应 v定义 芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3 、SnCl4）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩 合剂存在下，可以在芳环上引入氯甲基（ CH2Cl），此反应又称为Blanc（布兰克）反应。 v机理药物合成反应 1芳烃结构 v若环上存在有给电子基团，反应容易进行。 v若芳环上存在有吸电子基团时，将阻碍氯甲基化 反应的进行。例如，硝基苯进行氯甲基化时，收 率很低。 v芳酮一般不发生氯甲基化反应，但有给电子基存 在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化反应。药物合成反应 2.

8、氯甲基化试剂 v甲醛缩二甲醇 v甲醛缩二乙醇 v甲醛或多聚甲醛 v氯甲醚 v二氯甲醚等 药物合成反应 3.应用 v在构建碳架及官能团的转化中有非常重要的意义药物合成反应 三、羰基化合物的位C-烃化v活性亚甲基化合物在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸 电子取代基时，常被称为活性亚甲基化合物， 其烃化反应的活性较高，这类反应很有应用价 值。 v常见的活性亚甲基化合物 -二酮、-羰基 酸酯等药物合成反应 1反应机理v活性亚甲基的C-烃化反应属于SN2机理药物合成反应 2主要影响因素v催化剂 v溶剂 v烃化试剂及被烃化物的结构 v引入烃基的次序药物合成反应 3应用 v制备某些结构的酮、长链羧酸及

9、其衍生物v在活性亚甲基上引入侧 v利用二卤烷与活性亚甲基化合物的反应，制备环 状化合物。 药物合成反应 合成苯巴比妥中间体-乙基-苯基丙二酸 二乙酯时，不能采用丙二酸二乙酯为原料进行乙 基化及苯基化，因卤代苯活性很低，苯基化一步 不能进行。所以，要用苯乙酸乙酯为原料进行合 成。3应用 药物合成反应 镇痛药美沙酮（methadone）中间体的制备：镇静催眠药格鲁米特(glutethimide)，和抗心事 失常药维拉帕米(verapamil)相关中间体的合成:3应用 药物合成反应 四、炔烃的碳烃化v 乙炔及其他末端炔（RCCH）由于它们分子中有两个或 一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨

10、中与 强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤 代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。 v 操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-炔后，不必分离 ，再加入悬浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃 化相同或不同的卤代烃（或羰基化合物），即可得很好收 率的相应的炔。药物合成反应 1烃化剂v金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行，而 卤代烃的结构对反应有一定的影响。 v卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大 v芳卤化物不能用来烃化炔离子药物合成反应 2应用v利用本反应可以增长碳链v利用格氏试剂与金属锂也可以对炔烃进行烃 化，可参见第十章有关内容。 药物合成反应 烯胺的,-碳碳双键与氮原子共轭，

11、-碳 原子是亲核性的。烯胺酸化可在-碳原于上质子 化，得到亚胺离子。-碳原子的亲核性可用于烃 化。五、烯胺的C-烃化药物合成反应 五、烯胺的C-烃化药物合成反应 六、相转移烃化反应PTC季铵盐或季磷盐负离子交换亲核试剂季铵盐亲核取代目的产物有机反应物1.反应原理水相有机相界面 （相转移）（相转移）常用的相转移催化剂：季铵盐、季磷盐、季砷盐、开链聚醚及冠醚等。药物合成反应 70利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生相转移催化剂从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相 运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相。RX + Q+CN-反应物Q+X- + RCN产物NaX + Q+CN

12、-Q+X- + NaCN相转移催化剂反应物水相有机相PTCPTC技术在烃化反应中应用技术在烃化反应中应用药物合成反应 71相转移催化剂(PTC)*1 定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转移 催化剂。*2 特点：（1）既能溶于水相，又能溶于有机相（2）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与另一个反应物反应。药物合成反应 72（1）鎓盐类（Onium Salts） 季鉮盐(quaternary arsonium salts)季铵盐是最普遍使用的一种相转移催化剂。三乙基苯甲基氯化铵（TEBA） 四正丁基溴化铵以季铵盐(quaternary ammonium salts)为代表季鏻盐

13、(quaternary phosphonium salts)包括 :药物合成反应 73药物合成反应 74药物合成反应 75TOMAC的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾 负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与 烯烃发生氧化反应。只要有少量季铵盐，便可使 相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐 的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少 量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化 剂。药物合成反应 76以扁挑酸的制备为例：首先利用相转移催化原理产生 :CCl2 (以苄基三乙基氯化 铵（TEBAC）为催化剂制备二氯碳烯)，然后与苯甲醛的碳 基加成，再经重排，水解制得扁挑酸。药物合成反应 77

14、（2）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理（更适合于固-液体系相转移） 药物合成反应 78药物合成反应 79氧化反应和还原反应相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功， 这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的 化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵1- 烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时 仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧 化顺利进行，是葵1-烯氧化成壬酸。药物合成反应 80（3）非环多醚类 (Acyclic Polyethers)如聚乙二醇（PEG）聚乙醇醚杂环聚醚等 非环多醚类相转移催化剂，与冠醚性质相似，结合金属离子， 价廉无毒。PEG分子结构呈链状，可以自

15、由旋转和弯曲，一般 分子量为400600时催化效果较好 药物合成反应 81（4）其他相转化剂 a）高聚物固载化催化剂(三相相转移催化剂)如将鎓盐等连接在聚乙烯等交聚物上，是一种三相相转移 催化剂。具有易分离，可多次使用等优点药物合成反应 82b）章鱼状分子 药物合成反应 83相转移催化常用的溶剂 CHCl3, CH2Cl2, ClCH2CH2Cl,PhH, PhCH3, CH3CN, CH3COOCH2CH3, THF, DMSO等 相转移催化的影响因素 搅拌速度相转移催化剂反应物自身结构反应溶剂反应温度药物合成反应 84(1) O-烃化Tetrabutylammonium hydrogensulfate代表性应用药物合成反应 85药物合成反应 86(2) N-烃化药物合成反应 87(3) C-烃化药物合成反应 88药物合成反应