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1、慢性乙型肝炎的联合抗病毒治疗郑金梅，杨松，成军首都医科大学北京地坛医院传染病学研究所，北京100015 慢性乙型肝炎 （CHB ） 治疗的关键是抗病毒治疗。现有抗病毒药物主要包括干扰素 （IFN）与核苷（酸）类似物两大类。在核苷类似物中，拉米夫定（LAM ）曾经给众多CHB患者及肝病科医生带来了希望，因其抑制病毒作用较强、口服方便与耐受性好等优点，成为继IFN之后 CHB治疗的另一个首选药物，并被广泛应用；随后阿德福韦酯（ADV ） 、恩替卡韦（ETV ）及替比夫定（LdT）等其他核苷（酸）类似物陆续用于临床。但是随着时间的推移，LAM及其他核苷（酸）类似物耐药的问题又成为肝病科医生的一大难题
2、。耐药不仅本身造成治疗失败， 而且耐药突变株出现后就很难消失，从而会限制后续治疗方案的选择。因此，从长远疗效来看，预防耐药尤为重要。联合治疗， 尤其是没有交叉耐药的药物联合应用，可延缓或避免耐药的发生。另外，与单药治疗相比，联合治疗可能有协同或相加的抗病毒作用，可快速有效抑制HBV DNA 。但是现有资料表明， 由于临床设计方案存在严重不足，联合治疗患者的血清学转换率（包括 HBeAg或 HBsAg ）并无明显升高。另外联合治疗可导致治疗成本增加；由于用药数量增多可能降低患者依从性； 联合治疗有可能导致副作用发生率增高；有可能出现药物相互竞争导致药效降低；再者，联合治疗如不能充分抑制HBV D
3、NA ，有可能会导致多耐药的发生。对低耐药基因屏障药物的研究发现，联合治疗可降低耐药的发生率，其他方面的优势还需要通过高耐药基因屏障药物的应用来进一步阐明。现阶段只在HBV感染的特殊患者群体中推荐联合治疗：失代偿性肝硬化者，HIV/HBV 重叠感染且正在进行抗逆转录病毒治疗者与肝移植术后患者及已发生耐药者。目前没有足够的证据推荐联合治疗作为所有CHB患者的一线治疗。一、联合治疗的理论依据IFN包括普通IFN或聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）具有抗病毒和免疫调节的双重作用，不存在耐药的问题，通过其免疫调节作用，在达到HBV DNA检测不到患者中可实现较高比率的持续病毒学应答和HBsAg清除作用
4、1。目前批准的所有口服抗病毒药物均作用于HBV的聚合酶区，但是不同的药物影响聚合酶的不同功能（表1） 。一般而言，联合治疗应选择不同作用机制的药物，如采用相同作用机制的药物进行联合治疗，可能导致药物相互竞争或者其他的副作用。因此， 对于 CHB治疗而言， 理想的联合治疗方案是选择对HBV复制有不同作用且无交叉耐药的药物。表1 核苷类似物 : 结构分类及聚合酶抑制活性药物分类作用于聚合酶的靶位引导负链延伸正链合成拉米夫定L- 核苷类+ 替比夫定+ 克里夫定+ + + 恩曲他滨+ 恩替卡韦脱氧鸟苷类+ + + 阿德福韦酯无环磷酸盐类+ + 替诺福韦+ LMV ， 拉米夫定； TBV ，替比夫定；
5、EMT ， 恩曲他滨； ETV,恩替卡韦； ADV ，阿德福韦酯； TDF，替诺福韦酯。联合治疗有诸多优点已在许多慢性感染性疾病的治疗中得到证实。对于CHB的治疗而言，联合治疗可获得协同或相加的抗病毒作用，主要体现在更迅速、强力的HBV DNA 抑制、更高的 HBeAg或 HBsAg血清学转换率以及更好地改善肝活检或肝组织学情况。另外，其他慢性病毒性感染的联合治疗也证实，选择没有交叉耐药的药物联合应用可延缓耐药的发生。选择联合治疗的药物应避免交叉耐药的情况。目前尚无关于PEG-IFN耐药的临床证据，但是核苷（酸）类似物或强或弱都有耐药突变的发生。核苷（酸）类似物按其结构及耐药特征分为三类： L
6、-核苷类包括LAM 、EMT 、LdT 及克里夫定（ CLF ） ；无环磷酸盐类包括ADV和替诺福韦酯（ TFV） ；脱氧鸟苷类包括ETV2。对于一种核苷（酸）类似物耐药后可导致同组药物不同程度的耐药。如现有证据表明， L- 核苷类药物联合应用在提高抗病毒能力及预防耐药上没有优势3-4。美国肝病研究学会 （ AASLD ） 、欧洲肝脏研究学会 （EASL ）以及亚太肝脏研究学会(APASL)等的指南中只在少数初治肝病患者中推荐使用联合治疗，这些患者包括失代偿期肝硬化者、正在进行抗逆转录病毒的HIV/HBV 重叠感染者以及肝移植术后患者5-7。需要注意的是，这些建议不是基于前瞻性随机对照研究的结
7、果，其依据多为非对照、小样本研究或者仅从理论上分析， 如果不及时控制病毒复制，或一旦出现耐药，病情会迅速恶化并有发生威胁生命的风险8-9。另外在抗逆转录病毒的HIV/HBV 重叠感染者中采用联合治疗，主要是考虑HIV 耐药的风险。 此外， 联合治疗也推荐在已发生耐药的经治患者中应用，以减少由于单药序贯治疗引起多重耐药的风险10-11。对于这类患者， 最好是选用两种或两种以上没有交叉耐药的核苷（酸）类似物联合治疗。二、不同抗病毒药物联合治疗（一）干扰素与核苷（酸）类似物联合应用有 4项随机对照实验比较了PEG-IFN联合 LAM 与单药治疗的差异；一项研究比较了PEG-IFN联合 ADV12与单
8、药治疗的差异。5项研究中的 4项在 IFN与核苷（酸）类似物疗程相同，另外 1项采用了序贯疗法13。在所有的研究中，患者接受一年的治疗，在治疗结束后及结束后的 24周检测临床、 生化及病毒学应答情况。其中一项 HBeAg 阴性14及一项 HBeAg 阳性的研究中有长期随访数据15。这些研究结果均表明，PEG-IFN（联合或不联合LAM ）均优于 LAM 单药治疗，但联合治疗并不优于 IFN单药治疗。有意义的是，联合治疗组中HBV DNA 下降水平较 IFN或 LAM 单药治疗组更明显，在HBeAg 阳性组中，比 IFN单药治疗组平均多下降2.7 log10，在 HBeAg 阴性组中多下降 0.
9、9 log1016-18。 但这一差别没有引起HBeAg 血清学转换率或HBsAg 消失率升高16 ， 18， 19。另外，在 HBeAg 阴性患者中，IFN联合 LAM 治疗与 IFN单药治疗相比，治疗4年后 HBV DNA持续抑制率无明显差异16。一项较小规模的随机对照研究比较IFN联合 ADV 与IFN单药治疗48周初步得出相似的结果12。虽然联合治疗组较单药治疗组在治疗48周时 HBV DNA 下降明显，随访 24周后病毒学、生化应答率无明显不同。PEG-IFN联合 LAM 在治疗 48周后基因型耐药发生率明显低于LAM 单药治疗，因此，这种联合用药的方式可降低LAM 耐药的发生率，但
10、是仍然不能完全避免LAM 耐药13 ， 16，18。另外，一般联合治疗中， 不同药物的疗程相同，其他联合治疗方案的研究尚不多见，其中一项 PEG-IFN治疗 8周后加用 LAM 的研究报道 HBeAg 血清学转换率最高，在治疗结束后有60% 患者达到 HBeAg血清学转化，显著高于其他已报道的联合治疗13。PEG-IFN联合 LAM 治疗时应答率高于单药治疗，但是，治疗后的持续应答率并无差异。IFN与其他核苷（酸）类似物联合治疗的有效性及安全性方面的资料有限，对于这种联合治疗的方案，目前尚无统一的推荐意见1。（二）核苷类似物联合应用现已发表的关于初治患者采用核苷（酸）类似物联合治疗的数据极少2
11、0 ， 21，17。现有资料不能表明联合治疗较单药治疗具有叠加或协同的抗病毒作用，在HBV DNA 下降水平、 HBeAg和HBsAg 血清学转换率方面各组无明显差别。而接受联合治疗的患者与接受单药治疗的患者相比，有更大比例的患者获得了持续的病毒抑制，这可能与联合治疗组的病毒学突破率更低有关。在一项 HBeAg 阳性 CHB 的研究中， 接受 LAM 与ADV 联合治疗的患者中17% 在治疗 2年后发生了基因型耐药，而LAM 单药治疗者中这一比例为43% 20。在一项 HIV/HBV重叠感染的小样本研究中，患者被随机分为3组，分别接受LAM 、LdT或二者联合治疗，治疗1年后在 LdT组及联合
12、治疗组未发现基因型耐药，而在 LAM 组中 15% 患者发生了耐药21。相反， LAM 联合 LdT不能降低基因型耐药发生率3，进一步说明不同耐药机制药物联合应用的重要性。综合现有联合治疗的数据，在联合治疗方案中，HBV DNA 抑制作用主要由抗病毒能力最强的核苷酸类似物决定，而与是否采用联合治疗无关。在一项包括40例HIV/HBV重叠感染患者的小样本研究中，这些患者未接受过抗逆转录病毒治疗，接受LdT联合 LAM 治疗和 LdT单药治疗患者无论在HBV DNA 下降水平还是在HBV DNA 水平低于 1000拷贝 /ml 患者比例方面都优于LAM 单药治疗者，而在联合治疗组和TFV 单药治疗
13、组无差别21。虽然目前的数据表明联合治疗可以降低基因型耐药的发生率，但这些数据都是依据耐药率高的药物研究得出的，对于耐药率低的药物如ETV 、LdT等，联合治疗还是单药治疗的优劣尚无定论。另外，核苷（酸）类似物联合治疗的长期安全性，尤其是ETV 及 LdT依然未知1。三、不同患者的联合治疗（一）核苷（酸）类似物耐药患者的联合治疗LAM 耐药者 LAM 联合 ADV 疗效优于单用 ADV 。两个随机对照研究证实了这一点。治疗 12个月时在应答率及病毒学突破方面无差别22， 但是长期治疗在避免ADV 耐药方面联合治疗优于ADV单药治疗23。最大的一项队列研究包括585例LAM 耐药 CHB 患者，
14、其中 264例经 LAM 加 ADV 联合治疗， 273例换用 ADV 单药治疗，平均治疗33个月。 ADV3 年累计耐药发生率在ADV 单药治疗组为16% ，而联合治疗组为0% （P0.001 ） 。另一项队列研究证实LAM 加 ADV 联合治疗疗效优于换用ADV24-25。联合治疗可以明显减少由耐药导致的病毒学突破，但不能完全避免。虽然相关数据较少，但是病毒学突破似乎与HBV DNA 基线值较高、疗程中持续可检测到HBV DNA25及耐药突变株事先存在密切相关24。由于 ADV 、ETV及 LdT 耐药发生率较LAM低，且用于临床时间较短，目前还没有对这些药物耐药CHB患者治疗的比较研究。
15、虽然如此， 由 LAM耐药研究得来的经验教训支持在耐药HBV感染者中应用联合治疗，并且选择抗病毒作用强、高耐药基因屏障的药物。为优化耐药HBV感染者用药策略，有必要在治疗前行耐药检测以明确患者的病毒变异情况。（二）初治患者的联合治疗联合治疗作为CHB一线治疗的研究已有多例报道。随机对照研究比较了联合治疗和单药治疗包括PEG-IFN 和 LAM （表 2）及核苷（酸）类似物（表3）3 ，20-21 ， 19，13，16-18。这些数据存在以下不足：首先，关于最近批准的药物如ETV 、LdT 和 LdT 的联合治疗数据有限甚至没有。其次， 关于核苷 （酸） 类似物联合治疗的研究都是基于小样本研究，
16、治疗时间相对较短，不足以推断大范围治疗是否有差异3， 20，21， 17。表2 联合治疗的随机对照研究: 聚乙二醇化干扰素和拉米夫定治疗24周后结果结果Lau et al17HBeAg 阳性Chan et al12HBeAg 阳性Marcellin et al15HBeAg 阴性治 疗 方案Peg-IFN 100 g/周 ，32 周 , 50 g/ 周，12周Peg-IFN 100 g/ 周，加 LMV100 mg/天，52周Peg-IFN 50: 227-242. 2 Shaw T, Bartholomeusz A, Locarnini S. HBV drug resistance: mechanisms, detection and interpretation. J Hepatol,2006;44:593-606. 3 Lai CL, Leung N, Teo EK,
