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1、赵光斌专家介绍赵光斌 四川省人民医院门诊部主任 、社区医疗科主任、预防保健科主任、消 化内科主任医师； 全科医学分 会常委、中国医师协会全科医师专委会委 员、四川省医学会全科医学分会主任委员 、四川省医师协会全科医师专科委员会主 任委员、全国医学教育与教材建设指导委 员会委员、中国社区健康协会内科医师专 家组副组长、科普学会委员。乙型病毒性肝炎诊断与治疗进展赵光斌 主任医师 四川省医学科院四川省人民医院讨论的内容l乙肝的概述l乙肝的临床诊断l乙肝的治疗l预防乙肝母婴传播病原学乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒 ，入侵肝细胞，在肝细胞内形成共价闭合 环状DNA（cccDNA）， cccDNA
2、半衰期较 长，很难从体内彻底清除。HBV己发现有19个基因，在我国以C型 和B型为主。乙型肝炎流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的 流行强度有很大差异慢性HBV携带者: 9300万(中国)慢性乙肝患者: 2000万(中国)1020%发展肝硬化15%发展肝癌全球每年死于HBV感染相关疾病约100万人中国：约30万人/每年。传播途径HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接 触传播。血液传播：输血、血液制品、侵入性诊疗操作、不 安全注射、其他如修脚、文身、扎耳孔、牙刷、剃 须刀及医务人员工作中意外暴露；母婴传播：围产期感染、宫内感染、哺乳传播。随 着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的
3、应用，母婴传播 己大为减少。性接触传播：无防护的性接触，特别是有多个性伴 侣者，其感染HBV的危险性增高。自然史HBV感染时的年龄是影响慢性化 的最主要因素，在围产期和婴幼儿时 期感染HBV者中，分别有90%和 2530%将发展成慢性感染；而5岁以 后感染者仅有510%发展为慢性感染 。婴幼儿期HBV感染的自然史可划分 为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期 、非活动或低复制期和再活动期。HBV感染四期的特点l免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA2106IU/ml，血清ALT水平正常，肝组组 织织学无明显损显损害。l免疫清除期：HBV DNA2000IU/ml，ALT持续续
4、或间间歇升高，肝组织组织中度或严严重炎症坏死，肝 纤维纤维化进进展快。l非活动动或低复制期：HBeAg阴性、抗HBe阳性 、HBV DNA低于最低检测检测限、ALT正常，肝组织组织 学无炎症或仅仅有轻轻度炎症。l再活动动期： HBeAg阴性、抗HBe阳性、HBV DNA复制、ALT持续续或反复异常，成为为HBeAg阴 性慢性乙型肝炎。慢性HBV感染与肝硬化发生的关系l感染状态：免疫耐受期、非活动或低复制期发 生肝硬化少，免疫清除期、再活动期肝硬化发 生率高。l病毒载量：肝硬化的累积发生率与持续高病毒 载量呈正相关。lALT、HBeAg： HBeAg阳性，ALT升高肝硬化发 生率高。l嗜酒、合并
5、HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化 的发生。慢性HBV感染与HCC发生的关系l非肝硬化患者较少发生HCC，肝硬化患者 中HCC的年发生率为36%；lHBV病毒载量与HCC呈正相关；l年龄大、男性、HBeAg阳性、ALT水平高都 是肝癌高发的危险因素。乙肝疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效 方法。乙肝疫苗接种对象是新生儿、婴幼儿、 15岁以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程应接种三针，按照0、1、6个 月程序。接种的部位新生儿为臀前部外侧肌肉内， 儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿乙型肝炎疫苗预防新生儿要求在出生后24小时内接种，越 早越好。对HBsAg阳性母亲的新
6、生儿，应在出 生后12小时注射100单位HBIG，同时在不同的 部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时 分别接种第2和第3针乙肝疫苗。可显著提高 阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝 炎疫苗后，可接收HBsAg阳性母亲的哺乳 。成人乙肝疫苗接种成年接种乙肝疫苗20g；免疫功能低 下或无应答者应增加疫苗的剂量(60g)和 针次。对完成3针免疫程序无应答者可再接 种3针，如仍无应答可接种一针60g重组 酵母乙型肝炎疫苗。接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效 果一般至少可持续12年，因此，一般人群 不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳
7、性 超过6个月，现HBsAg和（或）HBV仍为 阳性者，可诊断为慢性HBV感染。慢性HBV感染分为：慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化携带者隐匿性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、 HBeAg 阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT升高 ，肝组织学有炎症改变。 2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性、 HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳 性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。根据病情可进一步分为轻度、中度和重度 。乙型肝炎肝硬化l代偿期肝硬化：有肝细胞合成功能障碍或门 静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉 曲张）证据，或
8、组织学符合肝硬化诊断，但 无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性 脑病等严重并发症。l失代偿期肝硬化：患者有食管胃底静脉曲张 破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。上述两种肝硬化可再分为活动期或静止期。HBV携带者l慢性HBV携带者：HBsAg、 HBeAg和HBV DNA阳性者 ，1年内连续随访3次以上均显示ALT和AST在正常范 围，肝组织学检查无明显异常。慢性HBV携带者暂不需抗病毒治疗，但应36个 月进行肝功、病毒学、AFP和影像学检查l非活动性HBsAg携带者：HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗 -HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测线，1年内 连续随访3次以上，ALT均在正
9、常范围。肝组织学检 查显示Knode肝炎活动指数（HAI）4或病变轻微。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但 应每6个月进行1次肝功、病毒学、AFP及肝脏超声显 像检查。隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和或肝组 织中HBV DNA阳性，并有临床症状和体 征。除HBV DNA阳性外，患者可有血清 抗-HBe和（或）抗-HBc阳性,但约20%隐 匿性慢性乙肝患者的血清标志物均为阴 性，诊断需排除其他病毒及非病毒因素 引起的肝损伤。CHB的分型发展及其演变l病理学时时代早期（80年代以前）：慢迁肝（CPH）及慢活肝（CAH）;l病理学时时代后期（8090年代末）：慢性肝炎轻轻度
10、、中度及重度;l病原学时时代（90年代末现现在）：HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性肝炎；l总总体趋势趋势 ：从病理学分型发发展到病原学分型；l原因和意义义：病因学治疗疗日益重要。当前HBV相关肝衰竭的分型发展及其演变lALF/SALF病例明显减少（因抗病毒治疗有效 阻断了CHB的重症化过程）lACLF/CLF病例相对增多（现有的慢性肝病患 者常因各种诱因发生急、慢性肝失代偿）lHBV相关肝衰竭患者年龄上移（因年轻CHB患 者减少且少有重症化过程）l落后地区HBV相关肝衰竭发病率明显高于发达 地区（因抗病毒治疗应用不多）我国HBV相关肝衰竭患者分型构成比例肝衰竭分型例数构成比（%）急性肝衰竭（
11、ALF）11610.88慢加急性肝衰竭（ACLF）65461.35慢性肝衰竭（CLF）29627.77Liu C, Wang YM, et al. World J Gastroenterol. 2011, 17(25): 3054- 3059.2003年2月2009年12月 N=1066 ACLF及CLF在恢复后常呈肝硬化失代偿状态我国肝衰竭主要临床类型的变迁过过去现现在主要起病形式急或亚亚急性慢加急性或慢性常见见病程短（14周）长长（16月）肝硬化基础础少见见多见见肝性脑脑病A型多见见C型多见见ACLF及CLF在恢复后常呈肝硬化失代偿状态Liu C, Wang YM, et al. Worl
12、d J Gastroenterol. 2011, 17(25): 3054- 3059.生物化学检查l血清ALT和AST反映肝细胞损伤；l血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；l血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏 合成功能；l甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝 癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的 肝细胞再生，所以注意AFP升高的幅度 、动态变化及其与ALT、AST 水平关系 。HBV血清学标志物HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、 抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体， 其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种 乙
13、型肝炎疫苗；HBeAg阳性表示HBV活动性复制，抗-HBe阳性表示 HBV无明显活动性复制，传染性弱；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急 性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作； 抗-HBcIgG阳性提示感染过HBV，无论病毒是否清 除，此抗体多为阳性。慢性乙型肝炎治疗总体目标最大限度地长期抑制HBV的敏殖；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝 癌及其他并发症的发生改善生活质量和延长存活时间。慢乙肝的主要治疗措施抗病毒治疗抗炎、抗氧化保肝治疗抗纤维化治疗免疫调节治疗抗病毒治疗是关健，只要有适应症 ，且条件允许，就应进行规范的抗病 毒治疗。CHB治疗
14、策略的演变（1）l对对症治疗疗策略：抗炎保肝（九十年代以前）有效原因：炎症发发作通常为为数周数月的自然 过过程l单药单药 治疗疗策略：LAM与IFN-类类（九十年代 2005年）依据：拉米夫定耐药药后改用其他药药治疗疗有效；l单药优单药优 化策略（2005年 现现在）NUCs单药单药 耐药药后序贯贯：指南已经经否定NUCs单药单药 耐药药后加药药：指南推荐 。CHB治疗策略的演变（2）l初始联联合策略（2009年 现现在） - NUCs + IFN-类类：仍处处于探索阶阶段- 核苷类类+核苷酸类类：大多主张张限定特殊人群（如可疑耐药药史）l广义优义优 化（“大优优化”）策略（2011年 现现
15、在）- 将单药优单药优 化与初始联联合均纳纳入广义优义优 化策略范畴乙肝抗病毒治疗适应症1.HBeAg+CHB HBV DNA105拷贝/ml(204IU/ml), HBeAg-CHB HBV DNA104拷贝/ml(203IU/ml)； 2.ALT 2UIN,如用干拢素治疗，ALT应 10UIN，血清总胆红素2ULN； 3.ALT 2ULN，但肝组织学显示炎症活动度 Knode HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化 S2。 慢乙肝抗病毒治疗适应症4.对持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准 ，但有以下情形之一者，亦应考虑抗病毒治疗 ： （1）对ALT大于ULN且年龄40岁者，也应考 虑抗病
16、毒治疗。 （2）对ALT持续正常但年龄较大者（ 40岁） ，应密切随访，最好进行肝活动检查：肝组织 学显示Knodell HAI4，或炎症坏死G2，或 纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。 （3）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝 组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。 乙肝肝硬化抗病毒治疗适应症l代偿期乙型肝炎肝硬化（1）HBeAg阳性，HBV DNA104拷贝/ml；（2）HBeAg阴性，HBV DNA103拷贝/ml；（3）ALT正常或升高。l失代偿乙型肝炎肝硬化（1）不论ALT或AST是否升高；（2）只要能检出HBV DNA；l 建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸） 类似物抗病毒治疗。抗HBV的主要药物l普通干拢素IFN2aIFN2bIFN1blPEG-IFNPEG-IFN 2aPEG-IFN 2b应应避免替比夫定和PEG-IFN联联合应应用，因 为为可导导致外周神经经肌肉病症。l核甘（酸）类似
