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1、感染的现代观点与降钙素原 (PCT）的临床意义廖廖 晓晓 星星 中山大学附属第一医院急诊科内 容感染的现代观点1降钙素原（PCT）的相关知识2PCT：感染和脓毒症的标记蛋白3PCT：监测和指导临床抗生素使用4全球感染性疾病现状WHO(2008,2011)的统计数 据提示： 感染是造成人类死亡最重要 的因素 约占全球每年总体死亡率的 25.5%(大约1500 万人）每年全球死亡人数(单位: 百万)Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461其中呼吸道感染则是导致患 者死亡最主要的感染性疾病每年约造成430万人死亡急诊感
2、染 VS 专科感染 普通感染 急、危、重症感染 特殊人群感染 慢性疾病急性加重感 染 局部感染局部感染影响全身全身感染病灶不能清除的感染急诊专科 急诊病人中常 见的特殊人群A AD DB BC CE E 存在复杂因素 体质异常（高龄、营养 状态差、恶液质等）妊娠期和 哺乳期妇 女 脏器功能障碍及衰 竭中性粒细胞 缺乏合并感 染细菌人体抗生素免疫抵抗致病药物代谢不良反应抑杀细菌对抗耐药病原微生物的致病机制致病原的致病力 主要与三因素有关1.致病原的毒力强弱3.侵入部位是否合适2.侵入宿主机 体的数量感染对机体的影响致病原清除痊愈病变局限介质反应介导致病原播散机体对致病微机体对致病微 生物的反应生
3、物的反应1.正常免 疫反应2.过度免 疫反应3.缺陷免 疫反应器官功能损害病原微生物及介质致病感染相关的SIRS感染相关全身炎症介质反应综合症（SIRS）：由感染诱发引起的、持续全身性炎症反应失控的临床 综合征败血症（sepsis）：指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除， 反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状， 也可以指由感染引起的全身炎症反应综合症炎症介质的分类与理化作用功 能 炎症介质质种类类血管扩张组织胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO血管通透性升高组织胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4 PAF、活性氧代谢产物、P物质、血小板激
4、活因子趋化作用C5a、LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子（如IL-8）发热细胞因子（IL-1、IL-6、和TNF等）、PG疼痛PGE2、缓激肽组织损伤氧自由基、溶酶体酶、胰蛋白酶、NO局部防卫反应中产生多种介质病原物的代谢谢和裂解产产物LPS、Endotoxins、M蛋白 Superantigen、Peptidoglycan 、细菌DNA机体防卫卫中产产生促炎介质质免疫复合物、补体、抗体吞噬细胞裂解后细胞因子、溶 酶体酶、氧自由基、细胞黏附 因子内皮细胞损伤因子自身组织坏死产物凝血因子免疫调节调节 中产产生抗炎介质质促炎介质质TNF-/IL-1/6、8/干扰素抗炎介质质IL-
5、4、10/可溶受体/受体拮抗作用于血凝系的介质质TF、TF通道抑制物（TFPI）、 PC、 PS、 Thrombin、AT、血 浆素原活化抑制物（PAI-1）、 血浆素、可活化凝血酶原纤溶 抑制物NO、缓激酞、LPS结合蛋白、 补体、花生四烯酸产物、 PAF 、心肌抑制因子机体介质调控体系处于动态平衡不同介质系统相互之间有着密切的联系补体、激肽及凝血系统和纤维蛋白溶解系统的激活和其产物有密切的关系，这些炎症介质的作用也是交织在一起的 介质处于灵敏的调控和平衡体系中介质在细胞内处于严密隔离状态或在血浆和组织内处于前体状态，必须经过多步骤才能被激活，转化时，限速机制控制着产生介质的生化反应的速度介
6、质一旦被激活和被释放，将迅速被灭活或破坏免疫反应不能得到完全动员，防御效率低下体能进一步消耗，防御效率低下介质、毒素等，不能在胃肠、肝、肺清除-扩散进入体循环-远隔脏器受累不充分的机体防御反应不能充分应激， 有效的防御反应 不能进行超敏炎性损伤介质、毒素大量产生，不能被单核巨噬系统及时清除形成“瀑布样”炎症介质反应-病理性放大进入体循环-远隔脏器受累过分的机体防御反应过分的应激 ，防御体系 过度反应SIRS和CARS是两个相互关联的反应：组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS)炎症反应与免疫反应的平衡理念原发炎症反应细胞因子 (Proinflammatory cytokin
7、es) ( TNF-, IL-1, IL-12, IFN- )抗炎症因子 ( Anti-inflammatory signal） ( IL-10, 转化生长因子)SIRSCounter anti-inflammatory response syndrome+systemic inflammatoryresponse syndromeCARSSIRS与CARS平衡SIRS与CARS是对立统一的，平衡则内环境保持稳定SIRS过强则导致炎症反应失控，使细胞因子由保护作用转为损伤作用，局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致MODSCARS过强导致全身免疫功能严重低下，引发全身性感染而导致MODS二者均为S
8、IRS/CARS失衡的严重后果！ 急性重症感染重症感染存在以下三个方面变化：防御反应体系被激活，促炎介质、抑炎介质释放组织细胞缺血、缺氧、损伤组织器官功能受累活性介质脏器组织细胞缺血缺氧脏器功能障碍脓毒症是由感染引发的SIRS感染 脓毒症SIRS炎症介质内毒素SIRS 诊断标准体 温 38C or 90/min呼 吸 20min or PCO2 12,000 or 10% 非成熟粒细胞脓 毒 症 = SIRS + 感染重度脓毒症 = 脓毒症 + 器官功能 障碍 或组织低灌注 脓毒症休克 = 重度脓毒症 + 补液 后低血压感染诊断现状：临床诊断方法临床症状和体征：缺乏特异性 辅助检查 血常规 白
9、细胞和中性粒细胞：严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反 而不升高，不能客观的反应感染的真实情况 胸部影像 胸片：敏感性和特异性较差，可能漏诊31%的疑似病例 胸部CT：敏感性和特异性优于胸片，但费用较贵，辐射量大 ，不适用于危重患者 微生物学检查 “金标准” ，耗时长，存在较多假阴性，且到达急诊室的CAP患 者中多达30%已接受了抗感染治疗，影响病原体检出率叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页 重症感染时评估指标动态、连续地评估以下指标：感染相关证据：局部及全身感染征象、病原学；感染所引起的器官功能改变：呼吸、循环、泌尿、消化、血液等 ；临床检测指标：白细胞及分类、CRP、
10、PCT、乳酸等；影像学评估资料：感染部位相应的征象等理想状态：获得对重症感染有诊断、评价作用的标志物 感染诊断现状： “理想”的生物标记物最好能满足以下要求“理想”的生物标记物早期 感染早期发生显著 变化 不受非感染因素影 响，有助于早期诊 断鉴别 可区分病原体类型指导 可指导抗菌药物的 使用评估 有助于评估感染严 重程度和预后PCT具有以上特点，因而应用于临床受到关注重症感染临床评估、诊断的标志物 理想的标志物应具备以下条件检测简便检测快速，成本低高特异性和敏感性反映疾病严重程度早期准确诊断反映预后和疗效寻求理想的辅助诊断方法具有重大意义 与感染相关的标志物： 急性期反应物及其蛋白标记物：C
11、RP，PCT，SAA，sTREM 促炎因子/趋化因子/细胞因子/抗炎因子：IL-6，IL-8，IL-10，TGF -1 白细胞分化抗原：CD64 其他：pro-ANP，pro-VNP，pro-ADM，皮质醇 多数生物标志物半衰期短，费用昂贵 CRP和PCT是目前临床最常用的两种叶枫, 吴璐璐. CROTC通讯. 2012年第四期第5页 PCT发现历史1983年1993年1994年 在葡萄球菌中毒性休克的低钙血症机制研究中发现 PCT，首次将PCT与脓毒症和炎症状态联系起来 首次将PCT水平与细菌感染与指导抗生素使用联系 在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的动力学特点1993年，发表在Lanc
12、et的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者 的首项前瞻性研究79名疑似感染儿童 无感染：PCT0.1ng/ml 重度感染：PCT 656 ng/ml 无全身表现的局部感染和病毒感 染：PCT 0.31.5 ng/ml 重度感染者抗生素治疗后PCT水 平下降首次将PCT与细菌性感染及指导抗 生素治疗联系起来Assicot M, et al. Lancet 1993; 341:515-81994年：在健康受试者中注射内毒素，发现PCT的 动力学特点血浆浓度时间(小时)PCTCRPIL-6TNF-IL-10在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化快速、高特异性的增长在脓毒症情况下，3-6小时即可检
13、测到其水平的 增长快速衰减 半衰期约20-24 小时可 以快速反映治疗效果Dandona P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1605-8PCT临床感染诊断与管理应用3阶段新诊断技术一线临床应用的转化医学模式PCT的生物学特点 血清降钙素(CT) 的前肽物质 分子量：14.5 kDa 由116个氨基酸组 成的糖蛋白质 无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶 降钙素原 PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下PCT的生物学特点快速：感染开始后3小时即 可测得，6-12小时后达到 峰值 峰值最高可达10
14、00 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 几乎不受肾功能状态影响正常情况下，是降钙素的 前体健康人血液中浓度非常低 ， 50 mg/L为界值诊断脓毒症的敏感性为99，而 在病毒感染中CRP升高不明显其他非感染性疾病如自身免疫病、创伤、大手术后、恶性 肿瘤等亦可致CRP水平明显升高，脓毒症患者的CRP浓度 (12-159 mgL)与非感染所致SIRS患者的CRP浓度(13 119 mgL)两者有明显重叠，相关的ROC曲线分析显示 ，CRP对于脓毒症诊断的特异性不高目前尚不能将CRP的变化作为诊断脓毒症并判断是否使用 或终止使用抗生素的依据受糖皮质激素影响大细胞因子-IL-6、IL-8研究显示
15、，脓毒症病人血中IL-6、IL-8浓度水平明显增高，且增高幅度与脓毒症严重程度、脓毒性休克发生率和不良预后相关Gaini等研究表明，IL-6界值(cut-off)在25 ng/L(25pg/ml)时，对脓毒症有最好的诊断价值，敏感性为81.1%，特异性为78.9%有研究将脓毒症患者和非感染的对照组进行分析，结果显示IL-8升高对于脓毒症的诊断敏感度为92，特异度为70 对脓毒症预后的评估及严重程度判断方面有应用价值1、Tschoeke SK, et al. Crit Care Med，2006, 34:1225-1233 2、Gaini S, et al. Crit Care, 2006，10(2)：R53细胞因子-IL-17主要由外周活化的CD4+记忆性T细胞亚群和CD8+记忆性 T细胞中的CD45RO+亚群受刺激后分泌在炎症反应中对白细胞的迁移和活化发挥重要作用 有研究发现，在脓毒症所致的急性肺损伤(ALI)中，血清IL -17水平明显升高，其水平高低与肺组织病理损害呈正相 关(r=0.937，P20pg/ml时，可诊断深部真菌感染，且浓度 越高，常示感染越重应用于早期诊断除结合菌（毛霉等）、隐球菌以外的深部 真菌感染，包括念珠菌、曲霉等其敏感性与特异性约为6090G试验的假阳性使用纤维素膜进行血透，标本或患者暴露于纱布或其他含 有葡聚
