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1、P-TAR-2015.03-004 Valid Until 2017.03本幻灯仅代表个人观点，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。再议靶向治疗的不良反应李晓玲教授辽宁省肿瘤医院2015-10-17精准治疗的时代：获益人群的选择三代 EGFR-TKI1stgeneration2nd generation3rdgenerationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713晚期NSCLCEGFR突变测序法 exon19/211st/2nd线吉非替尼 250mg qd厄洛替尼 150mg qd
2、主要目的：PFS 次要目的：ORR、PPS、OSCTONG0901CTONG0901研究设计研究设计2009年7月2014年7月 每组需要127例，总样本量为254例前瞻性 CTONG0901 研究显示，突变二线亚组人群特罗凯PFS显著长于吉非替尼2015 突变二线 亚组人群1006020PFS（%）时间（月）20080400103040506070吉非替尼 厄洛替尼组N 44 4744 42事件次数 中位（月） 7.9 11.4P值0.0151006020OS（%）时间（月）20080400103040506070事件次数 吉非替尼 厄洛替尼组n 44 4736 32中位（月） 14.0 2
3、2.3P值0.089风险比（95% CI）：0.54（0.28-0.79）风险比（95% CI）：0.67（0.43-1.07）Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015.优选药物时除疗效外尚需要考虑药物不良反应EGFR-TKI EGFR-TKI 主要不良反应主要不良反应皮疹甲沟炎腹泻结膜炎肝毒性间质性肺病不良反应 处理2015Pooled Safety Analysis 对来自21篇II期或III期前瞻性临床试验试验、共1468例EGFR突变晚期NSCLC 患者数据，根据EGFR-TKI类型对严重（ 3级）毒副作用进行的一项汇总分析纳入标准： 发表于200
4、4-2014年期间进行 的II期或III期临床试验 前瞻性评估了吉非替尼、厄洛替 尼、阿法替尼对EGFR突变晚期 NSCLC患者的疗效 包括不良事件在内，提供了足够 的安全性数据排除标准： 评估EGFR TKI与放疗或试验药 物联合治疗的研究 病例报告、通讯、社论、综述 会议记要Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.3级不良事件发生率：吉非替尼肝毒性高，阿法 替尼皮疹和腹泻发生率高Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.P0.0001P=0.037P=0.0008P=0.003
5、P0.0001三种TKI治疗EGFR突变NSCLC患者 3级间质性肺病发生率无显著差异3级肝毒性发生率（%）3级腹泻发生率（%）3级皮疹发生率（%）3级间质性肺病 发生率（%）P=0.1P=1.0P=0.06阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者 3级腹泻发生率显著高于另两种TKI阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者 3级皮疹发生率显著高于另两种TKI吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC患者 3级肝毒性发生率显著高于另两种TKI仅供内部使用EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理EGFR TKI ILD毒副反应和相应处理EGFR TKI 皮疹反应和相应处理 一项回顾性研究提示一项回顾性研究提示：吉
6、：吉非替尼肝损伤多非替尼肝损伤多见见，厄洛替尼，厄洛替尼皮疹皮疹多见多见P=0.003P=0.003Tomohiro Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.对318例分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的一项回顾性研究1.Gemma A et al. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1590. 2.盐酸厄洛替尼片说明书 2013. 3.Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 16161622. 4.吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148
7、-151. 5.Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8. 6.Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.厄洛替尼吉非替尼EGFR TKI （n=9909） （n=889） （n=6580） （n=519） （n=87） （n=114） （n=244） （n=607） 服药人数12（全球）3（中国）4666134055厄洛替尼厄洛替尼3 3级肝毒性发生率在级肝毒性发生率在0.19%-1.8%0.19%-1.8%范围内，范围内， 吉非吉非替替尼尼3级级肝毒性肝毒性
8、发生率发生率在在9.4%-27.6%9.4%-27.6%范围内范围内多项临床研究显示多项临床研究显示：AST: 谷草转氨酶；ALT: 谷丙转氨酶，ALT作为肝细胞损伤标志，比AST有更好的肝脏特异性，是导致 严重药物性肝损伤的一个敏感信号P=0.031P0.001Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting.2014 ASCO报道的WJOG 5108L： 首个随机期TKI头对头研究 安全性数据提示： 吉非替尼3级AST、ALT升高均高于特罗凯2015Pooled 分析： 吉非替尼治疗患者的肝毒性发生率高于厄洛替尼M
9、asayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.发生率（%）P值未显示P0.0001药物药代动力学差异可能影响肝毒性的产生，长期使用可能增加肝毒性发生风险5.4%48.5%27%18%5.59发生风险下降 34%发生风险升高 459%0.07.454.6403.4吉非替尼0.11.0厄洛替尼0.66M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.优势比2015Meta分析：吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和 对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼吉非替尼治疗的肝毒性明显高于特罗凯回顾性1不同研究之间3
10、-8头对头研究2Pooled9Meta10吉非替尼肝损发生率 显著高于特罗凯3级AST、ALT升高：特罗 凯组为2.2%、3.3%，吉 非替尼组为6.1%、13%3级肝毒性发生 率：特罗凯为 0.19%-1.8%，吉 非替尼为9.4%- 27.6%吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和对照 组相比增加发生风险明显高于特罗凯吉非替尼治疗患者的3级肝毒性 18%发生率高于特罗凯5.4%1.Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568. 2.Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting.
11、3.Gemma A et al. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1590. 4.盐酸特罗凯片说明书 2013. 5.Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 16161622.6.吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148-151. 7.Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8. 8.Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6. 9.Masayuki Takeda et a
12、l.,Lung Cancer 2015;88:74-79. 10. M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.不同TKI之间肝脏毒性存在差异Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.吉非替尼肝毒性高于特罗 凯的原因?吉非替尼更依赖于CYP2D6和CYP3A5的代谢 Jing Li, et al.,Clin Cancer Res 2007;13(12):3731-7. 对人类CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP1A1, CYP1A2和CYP1B1等进行的一项体外研究，旨在
13、检测吉非替 尼和特罗凯 替尼经细胞色素P450（CYP）酶代谢的药代动力学、比较它们对CYP3A的影响以更好地理解药 代动力学变化机制及其临床作用吉非替尼经CYP2D6、CYP3A5代谢的最大清除率 分别较特罗凯 高8倍和2倍备注：根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poor metabolizer, PM）和非弱代谢者（non-poor metabolizer, non-PM）对2011-2012年间66例接受EGFR-TKI（其中21例患者先后接受吉非替尼和特罗凯）治疗，且治疗前留存有血液样品可进行SNP分析的患者进行的一项分析性研究11.E. Sugiyama et al
14、. , ESMO Poster 2014;1272P. 2.Jing Li et al. , Clin Cancer Res 2007;13:3731-3737.CYP2D6和CYP3A5的代谢酶出现弱代谢型（PM型） 介导了吉非替尼的肝毒性 CYP2D6 PM型CYP3A5 PM型仅供内部使用代谢代谢酶不同的单核苷酸多态性（酶不同的单核苷酸多态性（SNPSNP）可能和）可能和 EGFR-TKIEGFR-TKI所诱导所诱导的的肝肝毒性有关毒性有关CYP2D6、CYP3A5 PM 为使用吉非替尼导致严重肝毒性的独立预测因子E. Sugiyama et al., Lung Cancer xxx 2
15、015；1-7（Epub ahead of print）.n = 60 对来自日本的60例接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，对多种代谢酶单核苷 酸多态性（SNP）进行的一项回顾性整合分析，旨在阐明吉非替尼诱导的严重肝毒性与 代谢酶中SNP间可能的相关性P=0.0069P=0.04583%1349%Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.在亚裔人群 CYP2D6 nonfunctional alleles 比率高亚裔人群CYP2D6 弱代谢型（PM型 ）等位基因更高 吉非替尼治疗亚裔EGFR突变NSCLC患者 3级肝毒性发生
16、率显著高于非亚裔3级肝毒性发生率（%）P=0.027P=0.57EGFR TKI EGFR TKI 的肝毒性监测及治疗策略的肝毒性监测及治疗策略肝毒性管理必须根据肝毒性的严重程度及其对患者造成的影响，对每位患者进行个体化管理1管理原则监测方案必须严密监测肝毒性2启用TKI治疗前进行监测1，治疗2周后监测肝毒性，每月一次，持续数月3存在肝功能异常的患者应加强监测（必要时一周一次）21.Yohann Loriot et al. , Nature Clinical Practice Oncology 2008;5(5):268-278. 2.Shah RR et al. , Drug Saf 2013;36(7):491-503. 3.Ho et al. , Journal of Clinical Onocology 2005;23(33):8531-8536. Zhou Y,et a
