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1、二甲双胍金标准二甲双胍金标准 庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 和应用50年 庆祝二甲双胍（格华止）临床研究 和应用50年导 言全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病(2005) Goats rue French lilac Italian fitch Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinfurgh, 35, 258-260 The Vegetabl
2、e System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772)山羊豆素的发现出版于18世纪后半叶的植物界中有关山羊豆的记载二甲双胍山羊豆素(2005) Goats rue French lilac Italian fitch Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection. The Journal of the Royal College of Physicians of Edin
3、furgh, 35, 258-260 The Vegetable System, or the Internal Structure and the Life of Plants (vol. XX1, published 1772)Elliot P Joslin1927年，Joslin在美国临床研究会19届年会报道中说：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗的到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。”“更为重要的是，对双胍类化合物降糖效果的研究为今后可能发现更多的其他口服降糖药奠定了基础，在今后，口服降糖药会在某种程度上取代胰岛素。” “The m
4、odern diabetic with diet and insulin makes it exceedingly difficult to estimate the value of any new method of treatment.”“More important is the probability that it (synthalin) is the forerunner of other and better preparations which one can give by mouth and which to a certain degree will replace i
5、nsulin.”早期临床研究的意义山羊豆素的发现、动物实验及人体研究为其他糖尿病口服药的研发奠定了基础l磺酰脲类的“意外低血糖事件”二战时期，传染病促使人们大量使用磺胺类药物。Marcel Janbon在临床使用2254RP时，发现患者出现强烈的惊厥发作，称之为“意外的低血糖事件”。但由于该药的毒副作用，使磺脲类药物到战后才进入临床l双胍类药物的“降糖副作用”同时，Curd同样开发出一种具有双胍结构的抗疟疾药物，而其衍生物二甲双胍也在南非有效地用于治疗流感。当时便已发现，双胍类可以影响血糖但不会引起严重的毒副作用口服降糖药： 迷茫和寻觅(1942) Accedents hypoglycemiq
6、ues graves par unsulfamidothiodiazol (le VK 57 ou 2254 RP). Montpellier Medical, 441, 21-22 (1950) N1-3:4-dichlorophenyl-N5-isopropyl diguanide, a derivative of proguanil highly active in avian malaria. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 5, 438-444逐渐认识二甲双胍（格华止）的治疗前景平均最大变化值正常范围(46.1mmo
7、l/L)最大平均变化 -2.3mmol/L在治疗糖尿病同时，二甲双胍对正常血糖受试者的血糖没有影响1961年进行的二甲双胍对糖尿病和正常人群血糖影响的研究(1961) Treatment of diabetes mellitus with NN-dimethildiguanide. La Medecin en France, September, 29-37 (1961) Traitement du diabetesucre par le NN Dimethylbiguanide expericence de 177 cas. Semaine des Hopitaux, 37, 247-254
8、二甲双胍（格华止）前进所面临的挑战及结果其它双胍类药物具有大量副作用,导致对二甲双胍安全性的担忧。尤其报道苯乙双胍导致乳酸性酸中毒而在临床逐渐停用研究证实：双胍类药物在化学特性和生物作用方面存在着极大的差别。二甲双胍的乳酸性酸中毒发生率与其他口服降糖药无明显差异反应停事件：所有的新药在临床应用之前均应作致畸性试验UGDP研究提示：甲苯磺丁脲和苯乙双胍能增加患者死亡引起人们对二甲双胍临床应用的担忧挑 战解决结果Aron实验室记录了超过10万 次分娩的详尽资料，没有证据 显示在这些个体中存在有新生 儿的缺陷或者围产期的异常死 亡等方面的问题随后的UKPDS第34 研究证实：二甲双胍具有心血管方面的
9、保护作用(1959) Clinical experience with DBI (phenformin) in the management of diabetes. Canadian Medical Association Journal, 80, 773-778 (1960) Clinical evaluation of phenformin (DBI) in office practice. Journal of the American Medical Association, 174, 474-480 (2004) Metformin in obstetric and gynecol
10、ogic practice: areview. Obstetrical (2002) Obligatory role fo membrane events in the regularoty effect of metformin on the respiratory chain fuction. Biochemical Pharmacology, 63, 1259-1272; 2003) Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes (1993) In vivo metformin treat
11、ment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation fo insulin-reduced translocation and increased functioanl activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zuker rat adipocytes. Endocrinology, 133, 304-311; (1998) Potentiation effect of metformin on insulin-induced glycogen uptake and
12、 glycogen metabolism within xenopus oocytes. Diabetologia, 41. 2-8; (2002) Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes, 51, 2074-2081二甲双胍（格华止）可改善红细胞膜的流动性二甲双胍对健康受试者和接受口服抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病(T2DM)患者红细胞膜流动性的影响大量的研究显示，二甲双胍可以增加人细胞膜的流动性
13、(1997) Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in vivo. European Journal of Pharmacology, 337, 103-110九十年代苏格兰的临床研究二甲双胍和磺脲类药物对空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白的影响包含11项研究的荟萃分析证实二甲双胍具有磺酰脲类相同的抗高血糖效应(1995) Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a meta-analysis.
14、Diabetes-Metabolism Reviews, 11(Suppl 1), S57-S62.糖尿病的进行性决定了需要增加降糖治疗力度英国糖尿病前瞻研究证实：二甲双胍、磺脲类或胰岛素的降糖效果在治疗后78年逐渐消失加量Or加药加量Or加药(1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865; (1998) Intensive bl
15、ood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d九十年代美国对二甲双胍（格华止）的剂量-效应研究二甲双胍与HbA1C的剂量-效应关系二甲双胍与FPG的剂量-效应关系Efficacy of metformin in t
16、ype II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose- response trial. Am J Med 1997;103:491 二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究联合用药的必要性单药治疗中血糖随时间的变化的研究， 英国糖尿病前瞻性研究第49项已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化在2型糖尿病患者中进行的随机双盲研究，比较了二甲双胍和格列本脲单药治疗以及联合用药治疗对血糖控制的效果二甲双胍单药治疗对之前未用药者有效, 之前使用过磺脲类治疗效果欠佳 患者需联合用药控制血糖(1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group.New England Journal of Medicine, 33
