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1、肿瘤过继细胞治疗老故事新演绎钱其军第二军医大学东方肝胆外科医院主要内容免疫细胞治疗国内外研究现状1我们的CIK和TIL细胞治疗技术23肿瘤免疫治疗的最新进展肿瘤免疫治疗的最新进展344提高细胞治疗新思维4 5我们正在研究方案5年10年15年胰腺癌6%4%3%肝癌及肝内胆管癌 14%9%8%肺癌16%11%9%食管癌19%12%9%胃癌27%21%18%脑瘤36%32%30%卵巢癌46%38%38%结直肠癌68%58%54%乳腺癌90%82%75%美国癌症协会2006年统计的肿瘤 生存率我国卫生部2008年第三次 全国死因调查结果表明，n 我国城乡居民恶性肿瘤死亡 率属于世界较高水平，且呈 持续
2、增长趋势。 n 死亡率较70年代中期增加了 83.1%，较90年代初期增加了 22.5%。n 肺癌、肝癌、结直肠癌、乳 腺癌、膀胱癌死亡率及其构 成呈明显上升趋势。其中， 肺癌和乳腺癌在过去30年分 别上升了465%和96%Nat Rev Cancer. 2010 Dec;10(12):871-7Robert D. Schreiber Immunity 2004, 21, 137148Robert D. Schreiber Immunity 2004, 21, 137148Provenge (Sipuleucel-T): 美国FDA批准的第一个肿瘤疫苗Provenge的发明者和价格1000 p
3、atients capacity, $93,000 each1000 patients capacity, $93,000 eachEd EnglemanEd Engleman两种针对两种针对T T细胞抗体治疗抗肿瘤疗效细胞抗体治疗抗肿瘤疗效pp ipilimumabipilimumab的的IIIIII期临床试验，迄今第一期临床试验，迄今第一 次对四期黑色素瘤的患者有疗治疗方法次对四期黑色素瘤的患者有疗治疗方法 。pp 治疗与对照组平均生存时间为治疗与对照组平均生存时间为1010月及月及6.46.4 个月。转移性黑色素瘤的患者很少能活个月。转移性黑色素瘤的患者很少能活 过过2 2年，而治疗组有
4、近年，而治疗组有近25%25%的患者活了的患者活了2 2年年 以上以上, ,且患者病情稳定，无需要进行进一且患者病情稳定，无需要进行进一 步治疗步治疗。pp PD-1PD-1抗体对将近三分之一的黑色素瘤和抗体对将近三分之一的黑色素瘤和 肾癌患者有疗效，治疗后长达肾癌患者有疗效，治疗后长达3 3年的时间年的时间 里，竟没有一例有反应的患者复发，虽里，竟没有一例有反应的患者复发，虽 然有很多患者体内依然存有肿瘤，但一然有很多患者体内依然存有肿瘤，但一 直处于静止，没有继续生长。直处于静止，没有继续生长。pp 上述两种抗体都正用于其它癌症的试验上述两种抗体都正用于其它癌症的试验 。pp Bristo
5、l-Myers SquibbBristol-Myers Squibb以以2424亿美元高价亿美元高价 收购了收购了MedarexMedarex公司公司。N Engl J Med 2010;363:711-23.N Engl J Med 2010;363:711-23.J Clin Oncol 2010;28:3167-3175. J Clin Oncol 2010;28:3167-3175. Nature Review of Cancer 2010 10 580 Nature Review of Cancer 2010 10 580 免疫治疗持续进攻肿瘤2010,Oct2010,Oct. .
6、22 22 Steven RosenbergSteven Rosenberg应用肿瘤浸润性淋巴细胞进行癌症过继免疫治疗的白皮书： CTEP小组委员会关于过继性免疫治疗的报告1.扩增自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和来源外周血的肿瘤抗原特异性T细胞，该方法虽较为复杂但治疗效果显著;2.TIL联合大剂量白细胞介素-2治疗转移性黑素瘤的客观有效率均能高达50%以上，同时伴有长时间疾病无进展生存期;3.文章建议建立细胞生产中心的模式,这种方式能保证治疗用浸润性淋巴细胞的一致性;4.过继性免疫细胞治疗成为癌症治疗的主要手段。主要内容免疫细胞治疗国内外研究现状免疫细胞治疗国内外研究现状1我们的CIK和TIL
7、细胞治疗技术23肿瘤免疫治疗的最新进展344提高细胞治疗新思维4 5我们正在研究方案继过性细胞治疗继过性细胞治疗国内国外采用免疫细胞不同，国 内多用CIK，国外多用TIL或CTL。CIK: CIK: 细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子诱导的杀伤细胞J. Exp. Med. 174: 139-149, 1991J. Exp. Med. 174: 139-149, 1991CIK: CIK: 从实验室走向病床从实验室走向病床CIK CIK 肿瘤治疗国际组织肿瘤治疗国际组织CIK: CIK: 临床研究进展汇总临床研究进展汇总J. Cancer Res Clin Oncol. 174: 139-149,
8、2010J. Cancer Res Clin Oncol. 174: 139-149, 2010www.cik-info.orgwww.cik-info.orgCIK: CIK: 临床研究一览表临床研究一览表接受接受CIKCIK细胞治疗的肿瘤病人无疾病存活率细胞治疗的肿瘤病人无疾病存活率J. Cancer Res Clin Oncol. 174: 139-149, 2010J. Cancer Res Clin Oncol. 174: 139-149, 2010TIL:TIL:肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤浸润淋巴细胞 (Tumor Infiltrating Lymphocytes)(Tumor Infi
9、ltrating Lymphocytes)肿瘤TIL细胞治疗客观有效率 Current Opinion in Immunology 21:233-240, 2009Current Opinion in Immunology 21:233-240, 2009肿瘤TIL细胞治疗的存活率Current Opinion in Immunology 21:233-240, 2009Current Opinion in Immunology 21:233-240, 2009黑色素瘤细胞治疗前后比较黑色素瘤黑色素瘤细胞治疗细胞治疗前后比较前后比较接受细胞治疗的接受细胞治疗的HCCHCC病人的存活率和复发率病
10、人的存活率和复发率细胞治疗的毒副作用汇总细胞治疗毒性汇总 (n=732 infusions)Cytotherapy 12:743-749, 2010Cytotherapy 12:743-749, 2010主要内容免疫细胞治疗国内外研究现状1我们的我们的CIKCIK和和TILTIL细胞治疗技术细胞治疗技术23肿瘤免疫治疗的最新进展44提高细胞治疗新思维4 5我们正在研究方案技术路线饲养细胞建立临床级扩增水平CIK及TIL培养体系病例编号培养CIK细胞数(1010个) 内毒素无菌检测热原检测14天18天22天26天11.1885.79816.97223.00010EU/ml阴性无热原20.9762
11、.8168.90811.30010EU/ml阴性无热原31.7157.05612.60018.70010EU/ml阴性无热原41.4193.5435.19710.20010EU/ml阴性无热原51.2003.8006.40012.16010EU/ml阴性无热原65.0609.10014.20019.30010EU/ml阴性无热原71.0802.4005.70011.54010EU/ml阴性无热原81.1253.8008.54012.30010EU/ml阴性无热原CIK培养质量控制总后卫生部批准临床试验的批文CIKCIK细胞实验室条件细胞实验室条件细胞细胞治疗治疗实验室条件实验室条件主要内容免疫
12、细胞治疗国内外研究现状1我们的CIK和TIL细胞治疗技术23肿瘤免疫治疗的最新进展344提高细胞治疗新思维提高细胞治疗新思维4 5我们正在研究方案1.筛选高活性免疫细胞年青的TIL更加有效Young TILq Young TIL were defined as cultures which had just expanded to confluent growth of the original 2-ml well and eliminated adherent tumor cells, typically about 10-18 days after initiation. q These
13、minimally cultured Young TIL have features associated with in vivo persistence, proliferation, and antitumor activity, including a high proportion of CD4 cells, long telomere length and high expression of CD27 and CD28.2.提高免疫细胞的靶向性及扩增活性Immunotherapy with Genetically Immunotherapy with Genetically En
14、gineered LymphocytesEngineered LymphocytesScience 314:126, 2006Science 314:126, 2006Retroviral transduction of PBLsNature reviews immunology 6:383-393, 2006Diagram of the retroviral constructs used to insert TCR Genes in T cellsNature reviews cancer 8, 299-308, 2008The steps involved in generating a
15、nti-tumour T cells by inserting genes encoding T-cell receptorsNature reviews cancer 8, 299-308, 2008Chimeric antigen receptorsAnnu.Rev. Immunol.25: 243-65, 2006Cancer Regression in Patients after Transfer of Genetically Engineered LymphocytesScience 314, 126-129, 20063.CIK细胞是肿瘤病毒疗法的良好载体Science 311:
16、1780, 20064.对肿瘤组织进行的免疫细胞进行预处理的重要性Objective Response Rates Current Opinion in Immunology 21:233-240, 2009Objective Response RateCurrent Opinion in Immunology 21:233-240, 20095.提高T细胞的生存Enhanced survival and proliferation Expression of antiapoptotic genes (Bcl-2, Bcl-xL) Overexpression of hTERT Expression of proliferative cytokines(IL-2, IL-15)J. Immunol.167:6356-6365, 2001J. Immunol. 173:63036311, 2004Cancer Res. 65:20018, 2005主要内容免疫细胞治疗国内外研究现状1我们的CIK和TIL细胞治
