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1、对CHF的初步 认识及其常用 药物的应用什么叫心力衰竭 内科书:是各种心脏结构或功能性疾病导 致心脏充盈及(或)射血能力受损而引起 的一组综合征。什么叫心力衰竭 美国心脏病学会/美国心脏病协会编写的实 践指南对心力衰竭的描述:是一种任何心 脏的结构或功能障碍均可导致的复杂临床 综合征,使心脏充盈或射血功能受损。什么叫心力衰竭 病理生理学:因心脏舒缩功能严重降低或 充盈受限,在有足够回心血量的情况下, 心排量明显减少已不能满足日常代谢的需 要,导致全身组织器官灌流不足,同时出 现肺循环和(或)体循环静脉淤血的临床 综合征。比较以下几个概念 心力衰竭 心肌衰竭 循环衰竭病例 男 78岁 因反复活动
2、后胸闷、气逼2月,加重伴双 下肢水肿10天入院,10来略有咳嗽,无痰。既往 发现血压升高16年,最高达220/100mmHg, 未作 规范治疗,亦未监测血压,既往无吸烟、饮酒史 。听诊心率心率105次/分,房颤律,闻及奔马音 ,双肺呼吸音粗,双下肺闻及少量细湿罗音,颈 静脉无明显怒张,双下肢轻度水肿。LVEF28.3% ,左房左室大(心超)。入院血压170/90mmHg ,心电图提示心房纤颤,完全性左束支传导阻滞 ,QRS0.12s。 诊断?治疗?进一步完善什么检查。 入院后予以利尿剂、ACEI、地高辛药物治 疗,肺部罗音基本消失,症状好转,但心 率仍在100次/分左右,血压控制仍不佳,在 1
3、60/90mm左右,接下来怎么办?还有什么 药物需要需要调整或加用其他药物?关于强心、利尿、扩血管 结合血流动力学,怎么理解。 心排量、血压、组织器官灌流量三者之间 的辩证关系。 涉及到我们治疗的取舍。CHF的病因治疗 贯穿于整个心力衰竭治疗。 常见病因如冠心病、高血压、瓣膜病、心 肌炎、心肌病、心肌代谢障碍性疾病等。CHF治疗模式的变化1 20世纪50-60年代:心肾模式-强心、利尿- 改善症状-不改善预后。 60-70年代:血流动力学-血管扩张药物应用 -即我们传统的强心、利尿、扩血管。 70年代末:应用正性肌力-扩血管药物,如 米力农,短期改善血流动力学,长期应用 不良反应多(增加心律失
4、常及猝死率), 且不能阻止CHF发生发展。CHF治疗模式的变化2 80年代以来:血流动力学是果而非因,CHF本质 是心脏重塑(包括物理负荷、神经内分泌、细胞 因子、基因)。而神经内分泌长期兴奋激活又是 心脏重塑的根本原因。事实上神经内分泌的激活 在血流动力学障碍之前就已经发生,并代偿性引 起心率增快,心肌收缩力增强,并通过调节外周 血管阻力,保证重要器官的供养和能量物质。但 长期的神经内分泌的激活与心脏重构会形成恶性 循环。所以我们的治疗策略是在保证血流动力学 相对稳定的情况下打断这种恶性循环。心室重构与心肌改建 器官水平表现为心室重构:心壁增厚、心 腔扩大、心室横径增大。 组织水平表现为心肌
5、改建:心肌细胞的生长 毛细血管生长、心肌间质增生心肌细胞生 长、心肌组织成分生长心肌交感纤维的生 长 、冠脉系统血管外膜增厚。CHF时交感神经(SNS)的激活1、当动脉压力感受器兴奋时,其传入的神经冲动抑制交感 神经中枢兴奋性,当心肌受损或者负荷增加的时候,心脏 做功状态难以克服增加的负荷,引起心排量下降,脉压减 小,使上述压力感受器收到的牵张刺激减弱,从而导致抑 制减弱。 2、持续的组织低灌注可引起压力感受器改建,对牵张刺激 敏感性降低。同时,低组织灌注导致体内代谢产物、二氧 化碳、氢离子等增加,兴奋化学感受器使呼吸中枢兴奋性 增高,间接引起交感神经兴奋。 3、慢性心力衰竭时,也伴随着房室及
6、肺循环容量感受器的 改建,导致经容量感受器反射抑制交感的效应降低。CHF时RAAS的激活机制 交感兴奋或心排量降低引起肾血管收缩导致肾灌 流量和灌注压降低,肾小球旁感受器兴奋,激活 RAAS。 儿茶酚胺激活肾小球球旁细胞膜的1受体。 交感紧张性增高引起出球小动脉收缩程度超过入 球小动脉,提高肾小球滤过分数,使近曲小管重 吸收增强,导致流经远曲小管致密斑的钠离子负 荷减少。 心衰时,增大的心室壁压力、心室充盈压,可导 致心肌细胞释放AngII。对神经内分泌激活机制的个人思考 关于反馈机制(进化论)。交感神经系统兴奋增高效应1 心率加快,增加心肌耗氧,并可能导致每 搏输出量减少,同时使舒张期缩短,
7、减少 冠脉灌流量。(心率150次/分,每搏输出 量即开始减少,180可减少达一半以上。 ) 全身相对次要器官组织血管收缩,增加心 脏前后负荷。交感神经系统兴奋增高效应2 使心脏受体密度下调,使心肌对有正性肌 力的儿茶酚胺类物质的敏感性降低,心肌 收缩力下降。 激活RAAS,引起血管收缩、水钠潴留、心 脏重塑。 过量儿茶酚胺使心肌细胞膜离子转运异常 ,易诱发心律紊乱。交感神经系统兴奋增高效应3 持续增高的儿茶酚胺和AngII促进心肌改建 、促使心肌细胞凋亡,从而参与心脏重塑 。 外周血管收缩使组织滴灌流,引起骨骼肌 疲劳等临床症状。AngII作用 作用于AT-1受体产生以下主要作用: 强力收缩血
8、管(VSMC收缩、VEC释放收缩 血管因子如ET-1)。 介导心脏重塑环节:心肌细胞肥厚、心肌 间质纤维化;血管平滑肌增殖等。 促进醛固酮的分泌。(醛固酮导致水钠潴 留、并参与心脏间质纤维化,促进心室重 塑) 促进交感神经末梢释放NE。ACEI药理作用 ACEI主要的药理作用是抑制ACE活性,减 少血管紧张素的生成,结合血管紧张素 生理作用,理解其药理作用。 减少缓激肽的水解,导致血管舒张(作用 于磷脂酶,提高花生四烯酸释放和前列腺 素E2的生成,前列腺素E2有扩血管作用 ) 。ACEI是治疗CHF的基石1 随着对CHF病理生理机制认识有了划时代 的变化,其治疗模式已经从单纯改善血流 动力学模
9、式转向阻止神经内分泌模式,治 疗药物从传统的“强心、利尿、扩血管”转变 为以ACEI和受体阻滞剂为主,辅以强心剂 、利尿剂的综合治疗。ACEI是治疗CHF的基石2 CHF指南指出:所有LVEF降低导致左心室 收缩功能不全患者,除非有禁忌症或者不 能耐受,均应长期应用ACEI。在无液体潴 留的情况下,应首先使用ACEI,如有液体 潴留,同时予以利尿剂。 不仅适用于收缩性心衰,同样可用于舒张 性心力衰竭的治疗,可减轻心室肥厚,改 善心肌顺应性。ACEI与受体阻滞剂作用于CHF具 有协同作用 研究表明,CHF时,交感神经激活早于RAAS系 统,而且近1/3-2/3的CHF患者死亡与猝死有关, 受体阻
10、滞剂是目前唯一证明明显降低猝死的有效 药物,而 ACEI无直接阻断交感神经作用,更无减 少室颤和猝死的功效。 但由于多数CHF伴有液体潴留,先应用ACEI和利 尿剂改善血流动力学的基础上应用受体阻滞剂。 两种药物合用,可减少药物副作用,有益于两药 达到靶剂量,更有效降低死亡率及再住院率。ACEI作用于CHF的剂量问题 小剂量开始应用。如卡托普利6.25mg,每日3次; 依那普利2.5mg,每日1次作为起始剂量。 每隔1-2周逐渐递增。 只有达到靶剂量,才能充分抑制神经内分泌的异 常作用。如如卡托普利,一般25-50mg,每日三次 ;依那普利10mg,每日2次。 一般来说,从滴定剂量至靶剂量需要
11、1-2月。 一旦达靶剂量,应维持该剂量长期治疗,治疗效 果一般需要连续用药2月或更长时间才能显现。ACEI的主要常见药物不良反应1 肾功能损害:CHF时,肾小球滤过率明显依赖由AngII介 导的出球小动脉。 特别是缓激肽介导的扩出球小动脉程度大于入球小动脉, 导致,此时虽然可以改善肾小球内“高血压、高灌注、高 滤过”状态,起到保护肾脏的作用,但可进一步减少肾小 球滤过率,引起血肌酐升高。 应用药物后肌酐升高达25%或升高至200umol/L,宜减量 并严密监测肌酐值。30%或225.2umol/L,暂停ACEI。 作用于轻中度肾功能不全,可以保护肾脏,延缓肾功能损 害;而作用于肌酐值225.2
12、umol/L(3mg/dl)的患者,会 加重肾功能损害,甚至发生急性肾功能不全。ACEI的主要常见药物不良反应2 咳嗽:与缓激肽聚集有关,其发生率为 15%30%不等,其特点为刺激性干咳, 夜间或卧位时加重,多发于治疗前4周,症 状轻者可改变服药时间,重者改用ARB,一 般停服后咳嗽可于1周内消失。ACEI的主要常见药物不良反应3 低血压:常见于血容量不足、首次应用剂 量过大。常发生于应用该药24小时内,或 者与扩血管药物及利尿剂合用时,为防止 低血压发作,初次应用剂量要小,服药后 宜取坐位或者卧位半小时。血压仍低,则 要调整扩血管药物及利尿剂剂量,最后才 考虑调整ACEI剂量。思考:哪些情况
13、不宜使用ACEI 1:妊娠 2:双侧肾动脉狭窄 3:血肌酐大于265umol/L 4:血钾大于6mmol/L 5:有症状的低血压 6:以往服用该类药物出现声带水肿或无尿 性肾衰竭 7:左室流出道梗阻受体阻滞剂治疗CHF的益处1 减慢心率,减少心肌耗氧;延长充盈时间 ,增加心肌血流。 防止高浓度的儿茶酚胺对心脏的直接损伤 ,以及儿茶酚胺所致的大量钙离子内流导 致的大量能量消耗与线粒体损伤。 通过上调受体数量,改善心脏对儿茶酚胺 的敏感性。受体阻滞剂治疗CHF的益处2 抑制RAAS系统,扩张血管,减少水钠潴留,减 轻心脏前后负荷,延缓心室重塑。 抗心律失常发作,降低CHF患者病死率和猝死率 。 抑
14、制脂肪分解酶活性,减少心肌游离脂肪酸的含 量,改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和分解,改 善糖代谢,使心肌耗氧量降低。 促进氧合血红蛋白解离,从而增加全身组织包括 心脏的供氧。抓住时机,尽早应用受体阻滞剂 LVEF 50次/分,血压90/60mmHg为 准。 尽量避免突然更改受体阻滞剂剂量甚至停用受 体阻滞剂。选择合适的受体阻滞剂 选择性作用于1受体,常用药物为美托洛尔 、比索洛尔(康可)等。 非选择性的作用于和1受体,具有外周扩 血管作用,常用药物为卡维地洛。 其中1/ 2的选择性美托洛尔为75倍,比索 洛尔120倍,卡维地洛7倍,且1/ a1的选 择性为2-3倍。 理解阻断1、2 、a1受体产
15、生的作用。ACEI及受体阻滞剂应用次序的变 化可否影响对CHF的治疗 ACEI及受体阻滞剂应用次序对CHF的治 疗无不利影响,要结合具体病情决定。下列情况不适合应用受体阻滞剂 1:严重窦性心动过缓 2:病窦综合征 3:II度以上房室传导阻滞 4:间歇性跛行、哮喘、严重抑郁症 5:血流动力学不稳定的级心功能患者 6:急性左心衰 7:明显体液潴留ARB药理作用 ARB通过选择性阻断AT1,阻断了Ang收缩 血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠 潴留、交感神经兴奋等作用,产生与 ACEI相 似的药理学作用。ARB与ACEI的不同之处1 作用于AT1受体,可阻滞经典及非经典途径 产生的AngII。 不
16、抑制缓激肽降解,故无干咳及血管神经 性水肿等不良反应。ARB与ACEI的不同之处2 均匀扩张肾入球、出球小动脉,使滤过率 增加,且降低肾小球三高状态(高压力、 高灌注、高滤过分数)从而增加肾血流量 ,降低滤过分数。( ACEI由缓解肽介导的 扩张出球小动脉程度大于入球小动脉,导 致率过滤降低)。ARB与ACEI的不同之处3 肌酐10ml/min, 均可应用,应用范围较ACEI广。 ACEI(30ml/min) 对血钾影响较小(抑制醛固酮作用较小, 对前列腺素无影响)。ARB能否联用ACEI应用于CHF 可与ACEI连用,用于接受ACEI治疗但仍有 症状的心衰患者加用此药,可减少死亡率 ,但需要严密监测肾功能、血钾、血压。