肝衰竭机制和治疗研究进展

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1、浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室2002008 8年年5 5月月1010日日肝衰竭机制和治疗研究进展肝衰竭机制和治疗研究进展李兰娟李兰娟2 2 肝衰竭患者病情危重肝衰竭患者病情危重l l极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水；极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水；l l黄疸进行性加深（黄疸进行性加深（TBTB171umol/L171umol/L或每天或每天上升上升17umol/L17umol/L）；）；l l明显出血倾向，明显出血倾向，PTaPTa40%40%；l l肝性脑病和肝性脑病和/ /或肝脏进行性缩小。或肝脏进行性缩小。 l

2、l肝细胞大片坏死肝细胞大片坏死 各种类型肝衰竭各种类型肝衰竭l l发病机制、关键物质尚未明确发病机制、关键物质尚未明确l l内科综合治疗：病死率内科综合治疗：病死率达达8080如何提高疗效是国际性难题如何提高疗效是国际性难题3 3肝衰竭的定义 肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征 感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422我国肝衰竭诊疗指南已颁布4 4肝衰竭的分类急性肝衰竭急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性

3、肝衰竭起病较急，15日24周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现慢性肝衰竭在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：4225 5常 见少见或罕见肝炎病毒代谢异常- 甲, 乙, 丙, 丁, 戊 - 肝豆状核变性, 糖代谢缺陷非肝炎病毒缺血, 缺氧- CMV, EB, 肠道病毒 - 休克, 充血性心衰药物及毒物自身免疫性肝损害- 异烟肼, 利福平, 醋氨酚等- 酒精, 四氯化碳, 毒蕈等肝移植, 部分肝切除, 肝脏肿瘤先天性胆道闭锁 细菌及寄生虫其他

4、- 严重细菌感染, 血吸虫等创伤, 热射病, 妊娠急性脂肪肝肝衰竭的病因中国 病毒性肝炎为主欧美 药物 、酒精性为主6 6肝衰竭的病理生理肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝功能衰竭肝功能衰竭代谢紊乱毒物积聚代谢紊乱毒物积聚影响肝细胞再生影响肝细胞再生恶恶 性性 循循 环环免疫紊乱免疫紊乱脑水肿脑水肿 肾功能不全肾功能不全 血流动力学紊乱血流动力学紊乱 凝血系统障碍等凝血系统障碍等病毒或毒物病毒或毒物发病机制、关键物质未明发病机制、关键物质未明阻断恶性循环的治阻断恶性循环的治疗措施有待改善疗措施有待改善7 7肝 衰 竭 发 病 机 制目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤

5、两大类 化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关，通过影响细胞膜、线粒体、胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用。 免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性、细胞毒性T细胞反应、巨噬细胞的激活、细胞因子、一氧化氮、补体等相关。近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及 以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展8 8肠道微生态在肝衰竭发生发展中的作用肝衰竭发病机制研究进展肝衰竭发病机制研究进展9 9微生态是人体的有机组成部分微生态是人体的有

6、机组成部分 人体正常菌群种类人体正常菌群种类500500余种余种 数量数量100100万亿个（人体体细万亿个（人体体细 胞仅胞仅1010万亿个）万亿个） 平均重约平均重约1.51.5kgkg，相当于相当于肝肝脏的重量脏的重量 99.9%99.9%是以双歧杆菌和类杆是以双歧杆菌和类杆 菌为主的专性厌氧菌菌为主的专性厌氧菌 0.1%0.1%是以肠杆菌科细菌为是以肠杆菌科细菌为 主的兼性厌氧菌主的兼性厌氧菌1g1g1000g1000g(80%)(80%)20g20g200g200g20g20g10g10g20g20g1010森林砍伐等 宏观 生态破坏 洪水、 沙漠化、沙尘暴等宏观生态破坏宏观生态破坏

7、政府已高度重视政府已高度重视微观生态破坏微观生态破坏2121世纪全球面临的新问题世纪全球面临的新问题亟需新理论、新方法 亟需新理论、新方法q 抗生素 q 免疫抑制剂 q 肝病等疾病微生态失衡严重危害人体健康微生态失衡严重危害人体健康Steven R. Gill et al. Science, 2006 312破坏微生态就是损 害人类健康 Gordon, Washington University微生态失衡微生态失衡细菌耐药细菌耐药难治性感染难治性感染 肝衰竭等多器肝衰竭等多器 官功能不全官功能不全1111Science, June 2005, 308: 1635-1638国际学界对肠道微生态的

8、再认识国际学界对肠道微生态的再认识肠道微生肠道微生物物是人体提供是人体提供 营养，调控上皮发育和营养，调控上皮发育和 指导先天性免疫的不可指导先天性免疫的不可 缺少的缺少的“器官器官”Paul Paul EckburgEckburg, Stanford University, Stanford University Steven Gill, Karen Nelson, TIGR/VISteven Gill, Karen Nelson, TIGR/VI1212微生态学研究技术平台的发展微生态学研究技术平台的发展Yu y, Yu y, ShengSheng GP,et al J GP,et al

9、J ProteomProteom ResRes, 2007;6:2413-19, 2007;6:2413-19类杆菌类杆菌双歧杆菌双歧杆菌Real Time PCRReal Time PCRPCR PCR DGGEDGGE细胞水平细胞水平：建立并优化肠道厌氧：建立并优化肠道厌氧 菌培养与菌种保存体系菌培养与菌种保存体系分子水平分子水平：应用：应用PCRPCRDGGEDGGE， Real-Time PCRReal-Time PCR 技术技术研究肠道研究肠道 微生态细菌个体及群体的变化微生态细菌个体及群体的变化代谢组学代谢组学：分析肠道菌群多样：分析肠道菌群多样性与人体代谢的相关性性与人体代谢的相

10、关性1313感染微生态与肝病相关系列研究 动物模型研究（大鼠）动物模型研究（大鼠）l l急性肝衰竭模型（急性肝衰竭模型（3030只只）l l肝脏缺血再灌注模型（肝脏缺血再灌注模型（3636只只）l l肝移植模型（肝移植模型（8080只只） 临床研究临床研究l l 慢性肝炎（慢性肝炎（3030例例）l l 慢性重型肝炎患者（慢性重型肝炎患者（3131例例）l l 肝硬化患者（肝硬化患者（5151例例）l l 肝移植患者（肝移植患者（113113例例）大鼠肝移植大鼠肝移植慢重肝慢重肝肝硬化肝硬化肝移植肝移植大鼠肝缺血再灌注大鼠肝缺血再灌注采采 样样 ： 血、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等血

11、、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等检测内容：检测内容： 生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学1414 研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡P0.05P0.05肠球菌肠球菌P200万道尔顿的形式存在，利用小孔径血浆分离器的应用减少了肝细胞生长因子的减少 小孔径血浆分离器在应用中的另一个优点是：跨膜压非常平稳 *Li LJ, et al. Ther Apher 2005, 9(5):424-4293535进展血浆透析滤过 Plasma Dia-filtration

12、(PDF) 将血浆置换与血液透析、血液滤过等结合起来联合应用 清除向血管内移动较慢的物质 可设定脱水量，控制体内水分量 血浆使用量减少，仅为PE使用量的一半（1600ml）透析 液血浆白蛋白补充液3636非生物型ALSS方案组合血浆胆红素吸附血浆胆红素吸附 血浆置换血浆置换高胆红素血症高胆红素血症血浆灌流血浆灌流 血浆置换血浆置换 缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过肝昏迷肝昏迷缓慢持续血液透析滤过缓慢持续血液透析滤过 血浆置换血浆置换肝肾综合征肝肾综合征电解质紊乱电解质紊乱血浆置换血浆置换+ +血液滤过血液滤过3737ALSS治疗取得显著疗效治疗取得显著疗效*Li Lanjuan,et

13、al. Chinese Medical Journal, 2001, 114(9):941-945肝功能明显改善 P1个月 )和死亡组172 例患者 (存活时间0.05) l 改善程度：无论24h还是72120h, 两组均改善，但死亡组均明显小于存活组 (p0.05), 特别是72120 h. l 根据24h、72120h改善程度构建两个logistic 回归模型预测1个月存活率: 72120 h明 显优于 24 h (92.4% vs 66.4%).结论:The curative effect of ALSS on 1-month mortality in AoCLF patients af

14、ter 72 to 120 hours Int J Artif Organs 2007; 30: 10人工肝疗效早期评估Biochemical parameters Improvement post-ALSS at 24 h post-ALSS at 72120 h Survival group Control group Survival group Control groupINR -0.85 4.36 -1.47 2.82 -0.68 1.78 * 0.03 2.67Albumin (g/L) 1.24 6.11 1.34 21.99 2.28 3.28 0.86 15.92Globulin (g/L) -5.11 9.71 -4.35 16.00 -3.86 16.70 -2.04 16.41ALT(U/L) -218.07 803.01 -126.9 334.88 -194.14 802.66 -70.57 365.34AST(U/L) -113.90 188.68 -80.82 434.31 -71.99 375.67 -30.61 169.80CHE