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1、使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 1955 年，thomlinson 和 gray 发现 恶性肿瘤内存在乏氧细胞；1979 年， brown 等证实了肿瘤乏氧有急慢性之分。经 过多年的研究，临床有许多证据表明，肿瘤 乏氧细胞的存在不仅能使肿瘤对放化疗的抗 拒性增强，而且使肿瘤更具侵袭性，容易发 生远处转移。尽管人们采取了许多克服肿瘤 乏氧的措施，企图提高肿瘤治疗疗效，但临 床结果均不令人满意，其原因可能有以下三 方面：临床已应用的措施无法有效的克服 肿瘤乏氧；影响肿瘤治疗疗效的因素有很 多，而乏氧细胞存在仅仅是影响因素之一， 并且与肿瘤增殖等因素相比，它可能是次要 因素；由于过去
2、缺乏检测肿瘤乏氧的可靠 方法，而没有能选择到获益的病人。近年来， 随着影像学、免疫学、分子生物学和计算机 等技术的发展，人们能够比较可靠地检测恶 性肿瘤的乏氧状况。目前，已建立的检测方 法有肿瘤血管分析、肿瘤代谢程度测定、肿 瘤细胞的 dna 损伤、乏氧相关蛋白(hypoxic stress proteins)分析、放疗效应评定、血氧 合血红蛋白饱和度测定、放射性/荧光染色使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 中应用临床较广泛的具体方法有以下四种： 氧电极直接测定肿瘤内氧的压力；组织 形态分析；dna 带断裂分析；乏氧标志 物的测定1 。本文就上述几种方法作一简 要的综述。 1 氧电
3、极测定 氧电极测定(oxygen electrodes)是近年 来临床应用最广泛的方法之一，是唯一能直 接测定肿瘤乏氧的方法，其测定结果能直观 地反映肿瘤的含氧情况。极谱氧电极是最早 应用的技术，而后出现了极谱氧微电极技术， 它现在被认为是测定肿瘤乏氧状况的“金标 准”。利用此法测定肿瘤乏氧状况的参数有： 实测的肿瘤氧分压的平均值或中位数，一 般认定10 mmhg 为乏氧；肿瘤乏氧比 例(hypoxic fraction)，即实测的肿瘤氧分压 的数据内，氧分压值2 mmhg 或5 mmhg 或10 mmhg 所占的百分数2 ； 肿瘤乏氧容积(hypoxic subvolume,hsv), 即肿
4、瘤的容积乘肿瘤乏氧比例3 。 目前，已有许多临床资料表明，用氧电使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 果与肿瘤治疗效应相吻合。但是，也存在不 少局限性，主要有下列几方面：由于肿瘤 内氧分布存在明显异质性，故需多道多点测 定，工作量较大。wang 等4报告用 eppendorf 氧微电极测定宫颈癌含氧情况时， 宜用 5 个测试道，每道测 2030 个点。 由于氧电极本身技术的局限，在测定时对信 号反应率低和电极穿过基质和纤维组织时对 电极末梢产生压力，故测定数据有误差，其 结果较实际情况偏高5 。测定时不能区 分氧电极是插入肿瘤活组织抑或坏死区，并 且不能区别是否为急性或慢性乏氧。由于
5、 测定时需要把氧电极插入肿瘤内，故有可能 增加肿瘤转移的机会。 2 组织形态分析 组织形态分析(histomorphometric analysis)是最早应用于临床的方法。由于肿 瘤的含氧状况主要依赖于肿瘤的血供情况， 故通过分析肿瘤组织内毛细血管间距、血管 密度、肿瘤坏死程度和周围正常组织内的血 管与肿瘤相距最近的距离等指标，间接估测使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 相对较可靠。许多资料表明，一些肿瘤(如 宫颈癌和鼻咽癌)的血管分布情况与共治疗 结果有明显相关性6，7 。而且与其他方 法相比，结果也较一致，lung 等8对宫 颈癌分别用氧微电极测定和对肿瘤坏死区和 血管密度检
6、测，比较后发现两者结果相吻合。但是，应用此方法检测肿瘤乏氧也存在 一些不利点，除分析时需要较大的肿瘤组织 块和专门的工作人员外，主要缺点是：由于 此方法是利用肿瘤的供血情况间接反映肿瘤 含氧量，所以在供应肿瘤血管内的血液携氧 不足时，并不能真实反映肿瘤的含氧情况。 肿瘤血管内的血液携氧不足可能是动静脉吻 合支形成或血管内血液停流，也可能是血液 内非氧合血红蛋白含量高。对于后者，可利 用冷分光光度测定法 (cryospectrophotometry)测定肿瘤微循环内 血红蛋白的氧负荷，结合肿瘤内血管的分析， 更可靠地反映肿瘤乏氧情况2 。 3 乏氧标志物测定 使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：h
7、ttp:/ markers)是利 用还原硝基有选择性结合乏氧细胞的能力而 形成的一种从细胞水平测定肿瘤乏 氧的技 术，其原理是：肿瘤乏氧细胞还原能力强， 当具有电子亲合力的硝基咪唑主动扩散透过 细胞脂膜，在细胞内硝基还原酶作用下，硝 基被还原，还原产物与大分子物质不可逆结 合，滞留在组织内。而正常含氧细胞亲电子 硝基咪唑还原产物立即被氧化，从而用硝基 咪唑类化合物在肿瘤内的代谢程度来反映肿 瘤的乏氧。 目前，测定硝基咪唑类化合物代谢程度 的方法有两种：用放射性核素标记硝基咪 唑类化合物，利用 mrs、pet、spect 和自显 像等设备测定。常用的乏氧显像剂有 82br- miso、18f-m
8、iso、123i-iaza、123i-iazr 和 bato(99tc 标记)等9 。用硝基咪唑类化 合物特异性抗体，利用免疫组织化学，酶联 免疫吸附试验和流式细胞仪技术分析。近年 来，人们开发了一种新型的乏氧细胞标志物 pimonidazole，用免疫组织化学分析后发现 能可靠地反映肿瘤组织的乏氧状况10 。使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 等11报告利用此法测定与氧电 极测定的结果有明显相关性。 但是，应用乏氧标志物测定肿瘤乏氧时 也有不利之处：需要专门的设备和试剂；一 些解剖部位非特异高放射性浓聚产生高的背 景信号影响分析；乏氧标志物在体内非特异 性残留或结合到正常组织而产
9、生误差。 4 dna 带断裂分析 dna 带断裂分析(dna strand breaks)是 利用肿瘤细胞对放疗产生不同效应的原理而 间接测定肿瘤的乏氧状况，因为肿瘤受照射 后乏氧细胞较富氧细胞可能表现出较少的 dna 损伤。现在临床应用最广泛的方法是 comet assay，其测定结果比较可靠。olive 等12用 comet assay 测定 c3h 鼠乳腺 癌细胞的乏氧状况后表明此方法可靠易行， 并且测定了 7 例腺癌病人的肿瘤后发现 6 例病人的肿瘤存在乏氧13 。 与氧电极测定技术相比，dna 带断裂分 析能区分肿瘤细胞和正常细胞，直接反映肿 瘤的放射生物性乏氧的优点。但是，在实际
10、的应用中，也存在一些局限性：分析前照使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 不易表现出显著 dna 损伤的差别。现在认 为单次量至少 3.5 gy；由于需用较大肿瘤 组织块分析，故有明显的创伤性；肿瘤受 照射后需立即切取肿瘤组织冰冻，因为受照 后间隔时间太长，则肿瘤细胞的 dna 损伤 能修复而引起信号的丢失，一般要求间隔时 间在 3 min 之内。 虽然目前检测肿瘤乏氧状况的方法有许 多，但是，除了氧电极测定技术能够直接测 定肿瘤含氧状况外，其他方法均通过间接的 手段来反映肿瘤的乏氧状况。现在，人们认 为最有前途的方法是氧电极测定技术和乏氧 标志物测定，许多临床资料显示其测定结果 与
11、肿瘤的治疗疗效有明显相关性，同时也存 在一些缺陷，如由于氧电极本身的原因引起 的测定误差和乏氧显像不满意等。所以，在 将来的研究中，应该进一步提高原有方法的 测定可靠性，包括氧电极程度技术的改进和 新乏氧显像剂的开发。并且，需探讨新的测 定肿瘤乏氧的技术，现已有人报道采用 31p-mrs 测定肿瘤代谢程度来间接反映肿瘤使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 1 horsman mr.measurement of tumor oxygenationj.int j radiat oncol biol phys,1998,42:701704. 2 releigh ja,dewhirst mw
12、,thrall de.measuring tumor hypoxiaj. seminars in radiat oncol,1996,6:3745. 3 stadler p,becker a,feldmann hj,et al.influence of the hypoxic subvolume on the survival of patients with head and neck cancerj.int j radiat oncol biol phys,1999,44:749754. 4 wong pkw,fyles a,milosev m.heterogeneity of polar
13、graphic oxygen tension measurements in cervix cancer:an evalation of within and between tumor variability,probe position and trace depthj.int j radiat oncol biol phys,1997,39:405412. 5 陆雪官，冯炎，胡超苏.恶性肿使用前删除此我爱浪漫樱花文档主页：http:/ 杂志，1999，8：5759. 6 delides gs,venizelos j,revesz l.vascularization and curabil
14、ity of stage ? and ? nasopharyngeal tumorsj.j cancer res clin oncol,1988,114:321323. 7 revesz l,siracka e,siracky j,et al.variation of vascular density within and between tumors of the uterine cervix and its predictive value for radiotherapyj.int j radiat oncol biol phys,1989,11:97103. 8 lung h,sundfor k,rofstad ek.oxygen tension in human tumors measured with polarographic needle electrodes and its relationship to vascular density necrosis and hypoxiaj. rediother oncol,1997,44:163169. 9 陈
