注射剂与药用玻瓶相容性研究

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1、注射剂与药用玻瓶注射剂与药用玻瓶 相容性研究相容性研究 王震2013-09-08目目 录录第一部分：基本概念 第二部分：注射剂包装相容性研究的背景注射剂包装相容性研究的背景 第三部分：国际相关法规 第四部分：药包材与药品相容性试验的目的 第五部分：药包材与药品相容性试验的原则 第六部分: 相容性研究内容和方法 第七部分：药品制造商与包材供应商对接内 容第一部分：基本概念1、药包材 2、药包材与药物相容性 3、药包材与药物相容性试验 4、残留物、提取物与浸出物 5、药包材研究重要性 6、药物包装材料对药品质量的影响1、药包材2、药包材与药物相容性3、药包材与药物相容性试验指导原则定义: 为考察药

2、包材与药物之间是否发生迁移或吸附等现象进而 影响药物质量而进行的一种试验。 这种试验为选择合适的包装材料提供了方法和依据。4、残留物、提取物与浸出物1）残留物不能被所接触药物提取的物质 2）浸出物-医药品中出现包材内所含物质 （可以被接触介质提取的材料组分） 3）提取物-在包装材料中出现的医药品或 与包材发生化学反应的物质。5、药包材研究重要性药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产 品，其质量和由包装材料和容器引起的安 全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂 产品的直接接触药品的包装材料和容器的 选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能 满足药品本身应能达到的无菌保证水平的 要求，同时更要关注直接接触

3、药品的包装 材料和容器与药品之间的相互作用。 6、药物包装材料对药品质量的影响由于包装材料、容器的组成、药品所选择 的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材 料和容器中有的组份可能会被所接触的药 品溶出、或与药品发生互相作用、或被药 品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质 量；而且，有些对药品质量及人体的影响 具有隐患性（即通过对药品质量及人体的 常规检验不能及时发现的问题）。6、药物包装材料对药品质量的影响6、药物包装材料对药品质量的影响2、丁基胶塞存在问题2-1、吸附问题 2-2、浊度问题 2-3、胶塞穿刺落屑 2-4、微粒污染1、吸附问题第二部分：注射剂包装相容性研究的背景注射剂包装相容性研究

4、的背景1、2010年7月9日，药品包材的法规、技术要求及相容性 研究研讨会在京召开 2、 2011年12月29日，CDE就化学药品注射剂与塑料 包装材料相容性研究技术指导原则征求意见. 3、2012年9月7日国家食品药品监督管理局国食药监注 2012267号关于印发化学药品注射剂与塑料包装材 料相容性研究技术指导原则 （试行）的通知 为科学规范和指导化学药品注射剂与塑料包装材料 相容性研究工作，保证研究质量，确保药品安全，国家 食品药品监督管理局组织制定了化学药品注射剂与塑 料包装材料相容性研究技术指导原则（试行），现予 印发，请参照执行。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景注射剂包装相容性研

5、究的背景4、国食药监办2008765号关于进一步加强 使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的 通知 药品生产企业应根据产品注册时的相容 性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更 丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的 丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求 并报所在地省（区、市）食品药品监督管 理部门备案后方可使用。 第二部分：注射剂包装相容性研究的背景注射剂包装相容性研究的背景5、2012年11月8日，食药监办注2012132号国家食品 药品监督管理局办公室发布关于加强药用玻璃包装注 射剂药品监督管理的通知：一、药品生产企业必须切实对所生产的产品质量负责。注射剂产品与所用药用玻璃的相容性研究应符合国家

6、食 品药品监督管理局发布的药品包装材料与药物相容性 试验指导原则（YBB00142002）等相关技术指导原 则的要求。凡不符合的，必须立即停止使用该药用玻璃包装，并重 新开展规范的研究；依据研究结果选用合适的药用包装 材料，并及时提出变更的补充申请。严防选用不恰当药 用包装材料造成药品质量问题。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景注射剂包装相容性研究的背景二、药品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品 质量的包装材料。对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂， 应选择121颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性 为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。对注射剂类药品包装材料由达不到上述耐水要求 的

7、药用玻璃变更为符合上述耐水要求药用玻璃的补 充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在 地省（区、市）食品药品监督管理部门批准。对变更药用玻璃包装生产厂家的，药品生产企业 可在完成药品与药用玻璃包装相容性实验验证后， 报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备 案。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景注射剂包装相容性研究的背景三、药品生产企业应按照药品生产质 量管理规范（2010年修订）有关供应商 评估的要求，对药用玻璃生产企业定期进 行现场质量审计和回顾分析，与其签订质 量协议，建立供应商质量档案，定期考察 药用玻璃与药品的相容性。发现药用玻璃 生产发生原料、处方、工艺等变更时，应 重新进

8、行药品与药用玻璃的相容性验证。 购入每批药用玻璃包装后，应按标准进行 检验，符合国家标准规定后方可批准使 用。第二部分：注射剂包装相容性研究的背景注射剂包装相容性研究的背景四、各级食品药品监督管理部门应将对相关 药用包装材料的监督检查和监督抽验纳入工作 计划，加强对药用包装材料的监管。要重点对 以往监督检查中发现问题的企业，加大监督检 查和监督抽验频次和力度，对产品质量不符合 标准规定的，依法查处。本通知自下发之日起执行。各级食品药品监 督管理部门要加强宣传和指导，加大对药用玻 璃和注射剂生产企业日常监督管理，督促药品 生产企业严格执行有关规定，落实责任，消除 安全隐患，确保产品质量。第三部分

9、 相关法规及技术要求1、药品管理法第六章 药品包装的管理 第五十二条直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体 健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止 使用。 第五十三条药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。发运中药材必须有包装。在每件包装上，必须注明品名、产地、日期、调出 单位，并附有质量合格的标志。 第五十四条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规

10、格、生产企业、批准 文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、 禁忌、不良反应和注意事项。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药 的标签，必须印有规定的标志。2、SFDA2000年(局令第21号）药品包装用材料、容器管理办 法（暂行）于2000年3月17日经国家药品监督管理局局务会 审议通过，自2000年10月1日起施行。 3、SFDA2004年（局令第13号）直接接触药品的包装材料和 容器管理办法于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局 局务会审议通过，自2004年7月20日起施行。 4、SFDA2012年2012年09月27日 发布

11、化学药品注射剂与塑 料包装材料相容性研究技术指导原则（试行） 5、国家食品药品监督管理局办公室关于加强药用玻璃包装注射 剂药品监督管理的通知食药监办注2012132号6、指导原则：药品包装材料与药物相容性试 验指导原则（YBB60472012） 7、技术标准：CFDA直接药品的包装材料和容 器标准(中检院，2012.12） 8、1999年，美国FDA工业指导原则：人用药 和生物制剂的包装系统以及美国药典关于包装 的化学测试（660）玻璃 9、欧洲药品署EMEA（关于直接接触的塑料包 装的指导原则）以及欧洲药典3.2.1要用玻璃 容器第三部分：国际相关法规10、日本药典JP关于包装的化学测试7.

12、01-输液用玻璃容器测试包括镉、铅、可提取物质（性 状、泡沫实验、PH、锌、还原性物质、蒸发残渣、紫外光谱、 急性全身毒性、热源实验、溶血实验 11、FDAQ8药品研发指南、ICHQ4通用技术文件CTD文件要求 提供： 11-1、应对采用的容器密封系统的选择过程及合理性进行说明 11-2、直接接触药品包装材料的选择依据 11-3、药物与包装容器或标签相互作用应考虑 11-4、选择直接接触包装系统时应考虑药品包装材料与剂型的相 容性与（包括浸出物）和包装组件的安全性 11-5、必要时对次包装系统进行说明。第四部分：药包材与药品相容性试 验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材

13、料 将直接影响 用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是 药品的一部分，尤其是药物 制剂中，一些剂型本身就是依附包 装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材 料、容器组成配 方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引 起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有 的还会产生严重 的副作用。为此，国家SDA发布了药品包装 用材料容器管理办法(暂行)、 药品包装、标签和说明书管 理规定(暂行)二个局长令，以切实从根本上保 证用药的安全 性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料) 之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其 对药物稳定性的 影响，评

14、定其在长期的贮存过程中，在不同环 境条件下(如温度、湿度、光线 等)，在运输使用过程中(如与药 物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料) 对药物的保护效果 和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做 相 容性试验。第五部分：药包材与药品相容性试 验的原则评价内容 相容性: 药包材的保护功能和承受能力。 药包材是否与药物发生生物、化学、物理意义 上的反应。 药包材在药物有效期自身的稳定性。 稳定性: 药物在有效期内的稳定性。 在该包装条件下，药品是否发生了生物、化 学、物理意义上改变。评价方法药包材考察项目选择依据 YBB00142002药品包装材料与药物相容性试验指导原则 SFDA

15、药包材注册申报资料形式审查要点SFDA药品包装相关标准 玻璃材料的重点考察项目: 玻璃中碱性离子的释放 -药液的pH 有害金属离子向药物制剂的释放 不溶性微粒（含脱片） 药物与添加剂的被吸附性药物有效性 有色玻璃的避光性注射剂重点考察项目性状、鉴 别、pH值、5一羟甲基糠醛、重 金属、不溶性微粒、细菌内毒素或热原、 含量测定、可见异物、有关物质、无菌、 装量、装量差异、渗透压摩尔浓。相容性试验影响因素试验包括 :1. 高温试验2. 高湿度试验3. 强光照射试验4. 需研究：PH值、氧及其他条件的影响,分解产物的分析方法,创新药物分解产物性质的分析 加速试验 长期试验 特别要求试验 过程要求试验

16、 必要时应考察使用过程的相容性试验影响因素试验试验条件（一般情况）: 时间为10天；第5天和10天分别取样检测 高温试验 60 高湿试验 25 ；905 光照试验 4500LX500LX 关注点：药物的稳定性及包装条件注: 光照试验与相容性试验条件相同，但其关注的是药物与药品包装材料的变化. 批次：药液1批，药包材3批加速试验定义: 是在加速条件下进行的试验。 目的: 通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的 稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装 改进、运输、贮存提供必要的资料 试验条件：项目一般情况对温度特别敏感的药物 时间6个月6个月温湿度402/755252/6010取样时间0、1、2、3、6月长期试验定义: 是在接近药品的实际贮存条件下进行 的试验。 目的: 为制定药品的有效期提供依据。 试验条件：项目一般情况对温度特别敏感的药物时间12个月12