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1、椎间盘突出症胶原酶溶解术倪家骧 疼痛诊疗中心 首都医科大学宣武医院 椎间盘溶解治疗 1959年瑞典学者Carl Hirsh设想用某种酶 注入椎间盘内，使之纤维化缩小来减轻 对神经根的压迫。 Carl Hirsch的试验结果表明，木瓜酶能使 髓核组织脱水萎缩。 椎间盘溶解疗法 1964年Smith首先采用木瓜凝乳蛋白酶 (chymopapain) 溶解病变的髓核组织治疗腰椎 间盘突出症，使腰椎间盘突出症的治疗进入了 一个重要的历史发展阶段。 用于腰椎间盘盘内及盘外注射治疗椎间盘突出 症的药物有木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、多糖酶 、糜蛋白酶、透明质酸酶和软骨素酶ABC等。 国外常用的有木瓜酶和胶原酶。
2、国内主要使用 胶原酶。 国外研究 1968年美国Sussman用胶原酶进行椎间盘的体 外溶解试验。 1969年首次使用胶原酶来治疗腰椎间盘突出症 。 1981年Sussman将胶原酶用于29例患者。 在体外试验中用胶原酶作用于患者摘除的椎间 盘组织、尸检中获得的正常的椎间盘和邻近组 织，证明胶原酶能迅速地、选择性地溶解髓核 和纤维环，而不损伤邻近的血管和其他组织。国外研究 1981年美国批准了胶原酶的期临床试 验。 1983年在西德召开的胶原酶椎间盘溶解 术国际学术会议上，报道了双盲法的临 床研究结果，治疗效果达到80%以上。国内研究 1972年上海医药工业研究院开始进行胶原酶的 研究。 19
3、75年上海市徐汇区中心医院应用于临床。 国产胶原酶使用的菌株SIPl.7是上海医药工业 研究院经物理和化学方法处理后得到的诱变菌 ，酶活性稳定在250 U/ml，相对分子质量约为 80000；作用于底物的时间为1824h，胶原纤 维的溶解度在65%90%之间；国内研究 用于腰椎间盘内的治疗剂量为400600 U/12ml； 用于腰椎间盘外（硬膜外腔、椎间孔内 等）的治疗剂量为1200 U/35ml； 半数致死量为70009000U/kg。国内 1975年由朱克闻、董宏谋首先开展胶原酶治疗 腰椎间盘突出症的临床应用，在经过临床、 、期并取得了令人满意的治疗效果基础上 ，1995年获批为国家一类新
4、药。 此后胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症在国内各 级医院尤其是中小医院广泛应用，取得了肯定 效果，但也出现了一些问题和争论。2005年胶原酶治疗腰突症 IV临床试验 由全国8家大型综合医院多中心临床研究 表明，严格选择适应证，依据腰椎间盘 突出症的区域定位法决定穿刺径路和注 射方法，并根据病情制定个性化的治疗 方案，影像下监测下规范操作，胶原酶 化学溶解术治疗腰椎间盘突出症是安全 有效的。 其中远期效率可达90%以上。 胶原酶溶解术的治疗机制 胶原蛋白水解酶(collagenase)，化学本质是蛋白 质，是高度特异性生物催化剂，是唯一能作用 于胶原组织螺旋结构的酶，能在生理pH值及温 度条件下水
5、解天然胶原纤维。 人体内源性胶原酶与胶原分子在细胞内共同合 成，以酶原的方式处于潜伏状态。当椎间盘内 环境改变或受到机械作用时，椎间盘纤维细胞 崩解，酶激活物进入基质激活处于酶原状态的 胶原酶，使其具有生物活性，胶原纤维出现降 解。降解的结果引起椎间盘本身出现自溶，使 纤维环强度下降，出现裂隙或破裂，并引起相 应的临床症状。胶原酶溶解术的治疗机制 酶原被激活的另一种结果，可能是部分 腰椎间盘突出患自愈的一个重要因素。 形态上以突破后纵韧带或脱出型为常见 。其同时可能的机制是突出的间盘组织 以异物抗原引发一系列免疫反应肉芽 形成、巨噬细胞聚集、炎性细胞的释放 。 胶原酶溶解术的治疗机制 当外源性
6、胶原酶以酶原的形式大量注入病变的 椎间盘，便被其中的酶激活物激活。胶原酶被 激活后作用于胶原分子的全部3条-链，距氨基 酸端的3/4处，将胶原分子水解为3/4和1/4两个 片段，使之溶解度增加，易解链变性被其他 蛋 白酶水解，最终降解为相关的氨基酸，被血浆 中和吸收。由于椎间盘的总体积明显缩小，从 而使突出物减小或消失，对神经组织的压迫得 以缓解或消除，临床症状得以改善或消失。 胶原酶溶解术的治疗机制 孙磊等将胶原酶注入兔椎间盘内后观察 到：胶原酶注入盘内24h，可见髓核结构 破坏；1w后髓核浓缩，纤维组织增生； 2w时椎间盘髓核结构界线不清；4w时椎 间隙狭窄，髓核结构消失。被纤维软骨 替代
7、，但纤维环的外层胶原纤维结构无 变化。胶原酶溶解术的适应症 目前国内外公认的适应证标准，凡具备 下列条件之一者，可考虑施行胶原酶椎 间盘溶解术： 1. 单侧腰腿痛，并经影像学证明有明显 的神经根压迫征象和临床症状。 2. 有明显的神经根压迫的临床症状。 3. 经3个月正规保守治疗无效者。 4.符合手术切除指征。胶原酶溶解术的适应证 该治疗方法的作用机制是将胶原酶注入 病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠 胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解 胶原组织，使突出物减小或消失，缓解 或消除其对神经组织的压迫，改善临床 症状。利用体位变动来得到溶解似乎又 成为适应证。胶原酶溶解术的适应症 胶原酶对已钙化的
8、突出物治疗效果也差 ，因为胶原酶只能溶解胶原纤维、髓核 及纤维环，对结晶钙盐无溶解作用。对 于骨性腰椎管狭窄症，也不适宜采用胶 原酶注射治疗。因为椎间盘中的胶原纤 维被溶解后，椎间盘高度下降，导致脊 椎小关节过度重叠，神经根通道变窄， 原有的狭窄进一步加重。胶原酶溶解术的禁忌症 1. 过敏体质者。 2. 马尾神经综合征者。 3. 代谢性疾病者。 4. 椎间盘炎或椎间隙感染者。 5. 有心理变态者。 6. 骨性腰椎管狭窄并腰腿痛者。 7. 非椎间盘源性腰腿痛者。 8. 孕妇和14周岁以下的儿童。 9. 突出物游离于腰椎管外者。 10. 突出物已钙化或骨化者。胶原酶溶解术的实施方法 胶原酶注射方法
9、可简单分为盘外注射法 和盘内注射法。将胶原酶注射到突出的 腰椎间盘髓核或纤维环内的方法即盘内 法。胶原酶溶解术已有近20年的历史.国 外主要采用盘内注射方法,因其术后反应 重,适应证范围小,已逐渐少用。盘外法是 经棘突间隙进针从硬膜外间隙注射或置 入导管注射。 胶原酶溶解术的实施方法 根据酶促反应动力学基本理论和胶原酶 注射疗法的作用机理，“药达病所，酶达 低物”实胶原酶化学溶解术治疗的基本要 求。安全性和微创性是该疗法存在的基 础；而影像学监视是重要的保证手段。 无论设计何种穿刺途径和注射方法，都 应该遵循这三个要素。盘外注射法 将注射用胶原酶注射到突出的腰椎间盘 髓核或纤维环周围的方法即盘
10、外法。盘 外法又分为硬膜外前间隙和硬膜后间隙 法。 硬膜外后间隙穿刺注射法，由于注射点 远离突出的椎间盘髓核或纤维环，给药 量相对要大，临床疗效较差临床不推荐 应用。盘外注射法 硬膜外前间隙法依局部解剖和进针径路不同以分 为四种方法： 1. 经椎间孔安全三角区进针至突出髓核或纤 维环的椎旁入路法； 2. 经骶管裂孔插管从硬膜外前间隙至突出髓 核周围的骶管裂孔前间隙法； 3. 经棘突间隙进针从硬膜外后间隙插管至突 出髓核周围的硬膜外前间隙法； 4. 经椎板外切迹或小关节内缘穿刺至铡隐窝 的硬膜外前间隙法。盘外注射法的治疗机理腰椎间盘突出多为髓核和/或纤维环一并向 后外侧突出，在椎间孔处刺激挤压神
11、经 根是产生临床症状的关键。同时，该处 神经外膜和束膜均不发达，淋巴回流也 差，一旦受压刺激易发生水肿粘连炎变 。盘外直接冲击注射能更迅速充分切实 地溶解降压。盘外注射法的治疗机理 椎间盘是个渗透系统，纤维环和软骨终 板具有半透膜性质，硬膜外注射药液可 直接对突出物起作用外，仍有部分药液 渗入盘内。 由于胶原酶可以在盘外注射这一木瓜酶 无法相比的优点，提高疗效和安全性， 扩大适应症范围。 国内由此提出胶原酶化学溶解术的概念 。盘外注射法的治疗机理 胶原酶是专一溶解胶原分子的蛋白水解酶,在生 理和温度条件下,胶原酶能特异性溶解椎间 盘中的胶原成份,使突出物缩小或消失,达到解 除对神经根压迫之目的
12、。 在国外多采用胶原酶椎间盘内注射,但国内的研 究资料表明,由于纤维环和软骨板都具有半透膜 的作用,髓核具有高浓度固定电荷密度,总离子 浓度高于血浆等特点,均有利于胶原酶向椎间盘 内渗透或直接与突出的底物结合。 盘内注射法 椎间盘内注射后,近期椎间盘和突出物体积增大 。 观察的34例椎间盘内注射患者,注射1周内2/3的 病例体积增大、6周内仍有1/4的病例体积增大 。 溶解术后3天通常是反应的高峰期,很多患者疼 痛较剧烈,甚至不能下床,有腰部断裂的感觉,部 分患者有明显的无力感,随后症状逐渐减轻。盘内注射法 膨出型反应一般稍轻,但时间长,近期疗效 较差。 原因可能是纤维环尚未完全破裂,溶解产
13、物不能流出,而只能缓慢地渗透出去。 一般盘外注射胶原酶1200U/23ml 盘内或突出物内一般注射300U/0.51ml 。关于溶解术术前准备 部分开展椎间盘化学溶解术的医院在完成术前 检查后立即实施治疗。 症状明显患者，合并较严重的神经根炎症和神 经根水肿，宜消炎脱水使症状缓解再行穿刺， 以减少神经根损伤和其它意外伤害的风险，分 次硬膜外腔注射糖皮质激素局麻药混合液。 对于神经根炎症较重的患者，可以在硬膜外腔 置入导管，连续微量泵入药液，药液中含有低 浓度的局麻药和小剂量的糖皮质激素。如果没 有经过抗炎症治疗，胶原酶溶解术的疗效多不 理想。这也是许多医生因疗效不佳，倍感困惑 的原因之一。 术
14、前的患者沟通很重要，达到充分的知情和同 意。 骶裂孔穿刺入路前间隙置入导 管注射法 术前静注地塞米松5mg。 俯卧位，使用硬膜外穿刺针经骶裂孔穿刺成功 后，置入带钢丝硬膜外导管置入深度从13 19cm。经造影，确定导管位于硬膜外前间隙。 注入1.3利多卡因重比重液4ml, 25分钟后无脊 麻现象，胶原酶24ml,（12002400）。 置入硬膜外导管深度计算方法，从病变椎间盘 平面的棘突间隙至穿刺针入口处的距离（cm） 加3cm。取俯卧位或患侧卧位8小时。 适应症： 1. 中央型、游离型腰椎间盘突出症。 2. 突出物中心钙化，周围未钙化的腰椎间盘突 出症。 3. 双侧巨大凸起型。硬膜外前间隙穿
15、刺或置入导管 注射法 患者取俯卧位，皮肤消毒，局麻后，经后正中 棘突间隙穿刺或经关节突关节内侧缘穿刺，至 病变相应节段的硬膜外后间隙回抽无血液、脑 脊液。插入硬膜外导管（不带钢丝）向患者侧 间隙置管23cm，导管遇有骨性感，表明导管 前端抵达锥体后缘，然后注入2ml造影剂，行 正侧位椎管造影摄像，确定导管位于硬膜外前 间隙或侧间隙（接近侧隐窝），注入1.3利多 卡因比重液3ml,15分钟除外脊麻征象，即可注 入康宁克通A40mg和胶原酶液（24ml）. 适应症： 1. 侧型腰椎间盘突出症。 2. 凸起型突入单侧侧隐窝。 3. 颈、胸椎间盘突出症。盘外溶解术的综合治疗方案1. 术前静注地塞米松5mg。 2. 常规静脉输液，开放静脉通道备用。 3. 准备麻醉机或呼吸急救装置，备抢救用品 。 4. 术中监测。 5. 术前30分钟安定10mg 肌注。 6. 术中严重并发症的对症处理。 7. 延迟性脊麻：（特点：回抽无脑脊液，15 分钟后出现脊麻）的处理：常规试验剂量观察 15分钟。发现脊麻征调节体位至半卧位，防止 脊麻平面升高，必要时对症处理。必要时放弃 胶原酶溶解术，1周后再做。术后综合处理1.体位：术后俯卧位或患侧卧位8小时，以 后转成仰卧位。绝对卧床48小时后转平 卧位至术后8天。 2. 手术当日给抗菌素和。 3.
