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1、宫颈疾病规范化治疗流程北京大学第一医院 赵 健HPV流行病学现状今年10月6日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上，德国人哈拉尔德楚尔豪森获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。 三阶梯的筛查:细胞学+ 初筛阴道镜助诊组织学确诊(金标准)我们的任务HPVHPV 病毒学的基础知识1.小环状双链DNA 病毒2.直径50-55nm 3.癌基因E6E7HPV16nL1: 主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分 L2: 次要衣壳 蛋白，是市售 抗体的主要识 别位点E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形 成挖空细胞的外观E2：负性
2、调节 E6和E7，维持 凋亡和细胞周期 的调控。 通常在病毒发生 整合（病毒整合 时会破坏E2基 因的结构）时失 活HPV 的主要致癌基因n E6 通过抑制 p53而阻断凋亡n E7 通过抑制pRB使细胞周期失控XHPV 病毒学的基础知识目前世界上已发现的110 余种HPV ,大约35 种型别涉及 生殖道感染，约20种与肿瘤有关。根据不同型别HPV 与癌发 生的危险性高低分为高危型和低危型2 种。危险性型别引起疾病高危型 高危型HPV16 ,18 ,31 ,33 ,35 ,39 ,45 51 ,52 ,56 ,58 ,59 ,68 ,73 ,82 等高度子宫颈上 皮内瘤样变 (CIN 、) 和
3、宫颈癌 低危型HPV6 ,11 ,40 ,42 ,43 ,44 , 54 ,61 ,70 ,72 ,81 ,cp6108 等 生殖道尤其是 阴道下部及肛 周皮肤的湿疣 类病变和低度 子宫颈上皮内 瘤样变(CIN ) 性接触传播 丈夫阴茎HPV的存在可使妻子 宫颈受染的危险增加9倍，相同的HPV亚型可 以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是 检测不到HPV感染 直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式 母婴传播 母亲生殖道的HPV感染也可以传 播至她们的婴儿的口腔中HPV 病毒学的基础知识HPV感染后可以激发机体产生特异性体液免疫和细胞免疫。针对衣壳蛋白L的IgG和IgA中和抗体在病毒感染的早期较为
4、重要，针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清除病毒可能更为重要。HPV 病毒学的基础知识HPV 病毒学的基础知识宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年的临床研究后，终获美国FDA批准上市。它包括已净化并且未激活的来自4种最常见的HPV类型的蛋白质：低危型HPV6、11型和高危型HPV16、18型。 HPV 病毒学的基础知识目前上市的四价和二价HPV预防性疫苗对已感染此种HPV亚型的女性毫无保护作用，而且也不能防止已接种者感染其它HPV亚型，不过中国食品药品管理局对两家公司提出的注册申请，目前仍在审批之中，但是，中国女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。 23 890(筛查人数)细胞学(-)HPV(-)21
5、409细胞学(+)HPV(-)488细胞学(-)HPV(+)370细胞学(+)HPV(+)523阴道镜检查533无病例发现发现3例发现59例发现114例HPV分型检测应用（1）-筛查北大医院1000例，HPV阳性率75.3%HR-HPV71.3%; LR-HPV10.6%; M-HPV6.8%宫颈炎组：63.6%（354/557）CIN 81.6%（124/152）CIN 95.1%（136/143）CIN 93.2%（125/134）宫颈癌 100% （14/14 国家十五科研攻关项目 HPV分型检测应用（1）-筛查1.欧洲妇产科传染科协会已将HPV的检测列为宫 颈癌的普查项目，目前正在进行
6、大规模评估 。2.美国癌症协会也将HPV检测与TCT检查相结合用 于30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性， 每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次。3. 南非检测HPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发 现HPV的敏感性相当于或优于细胞学检查。 HPV分型检测应用（1）-筛查HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征30妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，HPV16，18建议阴道镜。2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.OR
7、GPlummer et al 10058例宫颈癌，8550宫颈鳞癌，1508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义 宫颈鳞癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14%宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18占37-41%；HPV16占26-36%。 HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征 CIN23 HR-HPV: 94.0% 常见亚型：HPV16、 33、58、31和52型 Logistic Regression分析：HPV16、33和31与CIN23相关，是主要致病型国家十五科研攻关项目HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层A
8、SC病例的管理(2006ASCCP)大于大于2020岁人群岁人群 6 6个月后重复细胞学检查个月后重复细胞学检查 高危型高危型HPVHPV检测（可以用残留的液基做）检测（可以用残留的液基做） 阴道镜检查（阴道镜检查（40-60%40-60%）2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORGShlay J et al.195例细胞涂片为ASCUS后平均64（12430）天 行阴道镜检查和HPV检测， 阴道镜异常再 行活检结果:高危
9、HPV总阳性率 31.3% CIN I 36.4%CIN II-III 93.3% Obstet Gynecol,2000;96:410HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层316例ASCUS患者中, CIN级以上的阳性检出率为18.99%（60316）,宫颈细胞学诊断为ASCUS中,HR-HPV阳性率为68.99%（218316），ASCUS 组中HR-HPV阳性患者CIN级以上 宫颈病变的检出率高于HPV阴性者，差异 有统计学意义（P0.001）Houfflin De bange V et alLEEP治疗205例CIN2或3的患者术前：HPV阳性
10、 94.1%术后：HPV阳性 34.6%提示：治疗后HPV仍为阳性，复发的可能性大Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92HPV分型检测应用（4）-残留的预测LEEP治疗500例CIN2或3的患者术前：HPV阳性 94.0%术后：随访3月HPV阳性 16.6%提示：治疗后HPV仍为阳性，监测力度要 加大，随访时间6月，12月。 HPV分型检测应用（4）-残留的预测北京市正常人群：23.9% HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed- HPV：2.0% 分布前10位的亚型：16、58、52、68、 CP8304、31、33、59、18and 11。国家十
11、五科技攻关项目HPV分型检测应用（5）-指导疫苗的使用三阶梯的筛查:HPV+ 初筛阴道镜助诊组织学确诊(金标准)我们的任务细胞学诊断内容和标准描述病原体 未见上皮内病变细胞和恶性细胞其它非瘤变发现反应 性改变炎症 放疗 IUD表皮细胞萎缩子宫切除后的腺细胞(一) 鳞状上皮细胞不正常 非典型鳞状细胞 (Atypical squamous cells，ASC) 非典型鳞状细胞, 意义不明 (Atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US) 非典型鳞状细胞，不除外上皮内高度病变 (Atypical squamous cells，
12、cannot exclude HSIL， ASC-H) 鳞状上皮内病变 (Squamous Intraepithelial Lesion， SIL)鳞状上皮内低度病变 (Low-grade squamous Intraepithelial Lesion，LSIL) 鳞状上皮内高度病变 (High- grade squamous Intraepithelial Lesion，HSIL) 鳞状细胞癌 (Squamous cell carcinoma，SCC)诊断内容和标准描述诊断内容和标准描述三阶梯的筛查:HPV+ 细胞学 初筛助诊组织学确诊(金标准)我们的任务阴道镜三阶梯的筛查:HPV+ 细胞学
13、 初筛阴道镜 助诊确诊(金标准)我们的任务组织病理病理学诊断病理学诊断典型病例病例-HPV DNA 分型和细胞学诊断HPV 18病例-阴道镜诊断病例-阴道镜诊断病例-病理学诊断病例-HPV DNA 分型和细胞学诊断HPV 16病例-阴道镜诊断病例-阴道镜诊断病例-病理学诊断HPV（-）病例-HPV DNA 分型和细胞学诊断病例-阴道镜诊断病例-阴道镜诊断下生殖道HPV感染的干预治疗 HPV的感染是非系统性感染，只局限于最初的感染的部位，感染部位的先天性免疫是阻止感染的第一道防线。主要由局部细胞因子和非特异性的效应细胞，如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞。增强生殖道局部免疫力，可加速对HPV的清除
14、用避孕套控制HPV在性伴间传播是有效和必要的 初筛查结果对症处理1.细胞学（-），高危型HPV（-）:观察，定期随访。治疗：有接触性出血、分泌过多影响生活质量的慢性宫颈炎患者，表现为宫颈糜烂 、宫颈黏膜增生可以行药物、或/和物理治疗。2.细胞学（-），高危型HPV16、18、33、31建议阴道镜，如CIN者按照CIN做相应处理如无CIN者观察，可以药物治疗。以提高宫颈局部免疫功能为主。初筛查结果对症处理3.细胞学（-），其他高危型HPV（+）:观察，定期随访。治疗：以提高宫颈局部免疫功能为主。例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。初筛查结果对症处理初筛查结果对症处理病理结果：挖
15、空改变和湿疣物理治疗：激光、微波、冷冻再加药物治疗：例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。初筛查结果对症处理随 访阴道镜检查常 规 细 胞 学 筛 查2次 （）ASCUSHPV(+)重复宫颈细胞学检查612个月高危型HPV DNA检测12个月HPV()细胞学结果为ASCUS、ASCH、LSIL，活检为CIN 1CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南 CIN 1 持续2年：继续随访或治疗 治疗的前提：阴道镜检查满意 治疗方法：消融 切除 阴道镜检查不满意：不能行消融治疗 治疗的选择：医生应根据经验、资源、疗效、患者个体情况等考虑CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南诊断性锥切： 阴道镜检查不满意 颈内膜有CIN病变 病人已经治疗过子宫切除： 不能作为最初的、主要的治疗方法CIN 1 处理流程ASCCP 2006年CIN处理指南细胞学结果为HSIL，AGCNOS，活检为CIN 1诊断性锥切或随访随访前提：阴道镜检查满意;颈内膜（）方法：阴道镜宫颈
