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1、刘毅MILLIPORE CHINA BIOPROCESS DIVISIONWho is Millipore ?密理博简介创建于1954年,总部位于美国麻省波 士顿，世界最早的膜生产商之一。雇员超过6000人专注于生物/制药及生命科学领域分离纯化设备的领先者拥有超过6500种产品2006年销售额达到15亿美元讲座主要内容Millipore公司简介 超滤技术原理与简单优化 膜的结构和功能 为分离工艺选择合适的膜 超滤系统介绍 切向流超滤的操作 超滤技术在生物工程领域的应用Who is Millipore ?密理博简介创建于1954年,总部位于美国麻省 波 士顿，世界最早的膜生产商之一。雇员超过58
2、00人专注于生物/制药及生命科学领域分离纯化设备的领先者拥有超过6500种产品2006年销售额达到15亿美元Millipore全球有7个符合ISO9000标准的制造工 厂密理博产品范围:从实验室研发到生物制药的分离纯化,细 胞培养及环境监测Bioprocess 57%Life Science 23%Lab Water 20%小针剂型产品大输液产品滴眼剂生物制药澄清和预过滤系统 最优化的预过滤配置，从实验室到放大生产MILLISTAK+ 传统的“大饼”型式MILLISTAK+ 先进的Pod形式Lab Plant Lab Plant切向流超滤系统 超滤系统、盒式膜包、膜从小试到生产Lab Plan
3、t Lab PlantPellicon 2 超滤膜实 现了完全线性放大。层析系统 控制系统、层析柱、层析介质从小试到生产Vantage L实验室级层析柱Prosep亲和层析填料 Quickscale层析柱Lab PlantLab Plant除菌过滤产品及除病毒过滤产品 过滤芯，Disposable囊式过滤器、膜片从小试到生产实验室用各种除菌，除病毒过滤器Facility用呼吸器， 空气过滤器料液用囊式 过滤器炮筒式滤芯第四代完整性测试仪Lab PlantLab Plant全面的微生物监控解决方案Equinox无菌检验检验系统统 M Air T空气微生物检测仪检测仪 M Air T Compre
4、ssed压缩压缩空气取样样系统统 Milliflex-Plus液体过滤过滤系统统新的整合，新的技术- Celliance新的整合，新的技术-NovAsepticNovaSeptum取样装置新的整合，新的技术-Mobius无菌工艺:已经有超过800亿支无菌产品使用我公司 的Durapore产品（2005）Millipore Products in MAb ProcessesMillipore的产品在重组单抗生产中的应用Millipore TFF systems are used in 9 of the top 10 selling monoclonals. 在目前上市销售的单抗前10位产品中有9
5、个应用了Millipore TFF系统。Millipore的产品在血制品生产中的应用产物 albumin, hemoglobin (64kD) factor VIII 1-3kD 非 复合 相对流速快速中等相对截留推荐使用30-50% 分子量截留推荐使用30-50% 分子量截留蛋白吸附低吸附极低pH 范围1 - 142 - 13Ultrafiltration Membranes 超滤膜参数Operating Pressure 操作压力n0 - 100 psi (0-6.9 bar)nTighter pore structure requires higher pressures to over
6、come the resistance of the membrane n紧密的膜孔结构可在高压下也可获得膜的截留率 Pore Rating 孔径nBased on retention of Globular protein markers for nominal pore size ratingsn相对孔径基于球状蛋白截留率的标定nSingle solute testing most commonn通常是单一溶液测试nMixed solute testing is more realistic but newern混合溶液测试更现实,但是较新 Structure 结构nCast Membra
7、ne铸造膜nThin skin薄皮nAsymmetric不对称nFinger voids or void-free 手指状或无缺陷nNon-composite or composite非复合或复合 Integrity Testing完整性测试nDiffusion (Testing only detects gross defects)气体扩散MIXINGTHICKNESS CONTROLMEMBRANE CASTINGHYDROPHILISATIONDRYINGENVIRONMENTALY CONTROLLED CHAMBER孔径定义- 葡聚糖截留曲线膜孔径选择与产物损失截流率导致的产物损失受
8、以下操作参数影响 体积浓缩因子 透析体积 对于在回流液中的产物损失计算 % Product Loss to filtrate = 100 * 1 - e(R - 1)*(ln VCF + N) 35倍的余量孔径选择与产物损失 产物在回流液Typical Membrane Retention Characteristics 典型的膜截留特征FilterCodeMaterial NMWL RetentionMarkersPassageMarkers PTGCPS10,000 Cytochrome C 90% Albumin 98%Vitamin B12 70%PLGCRC10,000 Cytoch
9、rome C 95% Vitamin B12 70% PTTKPS30,000 Albumin 98% Gamma Globulin99%Cytochrome C 50%PTHKPS100,000Gamma Globulin99%Albumin 20% PLMKRC300,000T500 Dextran 70%T70 Dextran 60% PKMKPVDF300,000T500 Dextran 60%T70 Dextran 60%GVWPPVDF0.22um B.diminutaBpt.HVLPPVDF0.45um S. marcesensBpt.Selecting a Membranefo
10、r a Separation 如何为分离工艺选择合适的膜?lObjective of the separation分离的目的lCharacteristics of the fluid and the solute 液体和溶质的性质lConcentrations - initialand final浓度-初始和最后lStability / solubility 稳定性/可溶性lEffective pore size有效孔径lProcessing sensitivity 过程的敏感性lPotential hazards 潜在的风险Defining the Separation Objective
11、明确分离的目的lWhat is the product solution/suspension to be filtered?l待过滤的产品溶液/悬浮液是什么?name, composition, properties, stability.名字.组成,性质,稳定性lWhat must be removed from the product during filtration?l过滤中什么必须被除去?solvent, other solutes, insolubles, and their characteristics溶剂.其他溶液,不溶物和他们的性质lWhat are the concen
12、trations of product, solvent, impurities?产品,溶剂,杂质的浓度是多少?lAt what temperature should filtration be conducted?l在多少温度下操作?How much feed volume to be filtered? 进料液有多少体积被滤过?What is the desired final product concentration, or product solution volume? 最后产品的浓度或产品溶液的体积要求是多少?Will the retentate need to be diafi
13、ltered? If so, what is the quantitative objective of Diafiltration? 截留物质是否需要透析? 如果是,透析的数量目标是什么?How much time is available for processing a single batch?处理一 个批次需要多久?Defining the Separation Objective 明确分离的目的lUnderstand the solvent了解溶剂pHIonic strength 离子强度Viscosity 粘性lProcessing Conditions 过程条件Prefiltr
14、ation / Pretreatment 预过滤/预处理Temperature 温度Time / Frequency 时间/频率Hardware restrictions 硬件限制Cleaning / Sanitizing chemical selection清洗/消毒化学物质的选择Personnel Restrictions人员的限制Characteristics of the fluid and the solute 液体和溶质的性质Some Membrane Selection Questions 膜材料选择的问题l截留孔径Solute size / characteristics 溶质
15、的大小/性质Membrane performance 膜的表现l溶剂的化学兼容性Solvent type / concentration溶剂的类型/浓度l清洗化学物质相关的问题Compatibility / Exposure / Validation化学兼容性/暴露/验证l膜的粘联/吸附性质Initial & final protein concentration is important初始&最后蛋白的浓度最重要l产物的回收率/截留率Remember UF membranes are not totally retentive超滤膜不是全部截留Establish acceptable standards first 首先建立可接受的标准Guidelines for Choosing a Polymeric Membrane 选择膜材料的指导建议lCompare two types of UF membranesl比较两种类型的超滤膜Cellulose (low protein binding, solvent resistant)纤维素(低蛋白吸附,耐有机溶剂)Pol
