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1、恶性肿瘤发病率100/10万人.年死亡人数500万人/年（worldwide)，占全球死亡人数12%发达国家居第一位，发展中国家居第二位城市35-55岁人口中死因第一位（China）WHO公布:新增癌症患者700万人/年大于1/41/3的肿瘤患者死于复发与转移肿瘤转移 肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫转移 转移是恶性肿瘤最本质的表现 80%以上的恶性肿瘤患者最终死于转移 只有不到0.01%的肿瘤细胞能完成转移过程肿瘤转移的基本过程肿瘤转移的基本过程 肿瘤相关基因的调节和信号传导 肿瘤细胞、机体、靶组织相互影响
2、、作用 多基因调控多步骤发展 肿瘤细胞的增殖，早期原发癌生长 肿瘤血管生成 肿瘤细胞 侵入基质 进入脉管系统 癌栓形成 继发组织器官生长（肿瘤细胞的运动性与趋化性）纤溶酶、组织蛋 白酶、胶原酶钙粘连素、电荷 、压力EGF、AMF、 TGF内容提要 概述转移瀑布的形成肿瘤转移的器官选择性肿瘤转移器官影响因素 侵袭生长和转移的遗传学基础 转移过程的渐成学影响因素3个理论解释肿瘤转移的起始信号 肿瘤转移潜能是由于肿瘤形成早期的基因突变引起的。 与淋巴细胞 的迁移机制类似 ，肿瘤的环境因素 如AMF(autocrine motility factor )、EGF、趋化因子、神经递质等是肿瘤转移的起始因
3、素。 肿瘤细胞通过与髓系干细胞进行细胞融合而获得转移潜能转移瀑布的形成早期原发癌生长早期原发癌生长肿瘤血管形成肿瘤血管形成恶性优势克隆形成，侵入基层恶性优势克隆形成，侵入基层进入脉管系统，癌栓形成进入脉管系统，癌栓形成肿瘤细胞的定位肿瘤细胞的定位肿瘤细胞的游出及继发性生长肿瘤细胞的游出及继发性生长转移病灶中的血管生成转移病灶中的血管生成免疫逃逸免疫逃逸肿瘤直径12mm， 血管生成因子分泌多种蛋白酶肿瘤浸润 从受精卵开始 多细胞机体 （ 繁殖后代） 多细胞共同协作 （ 信号传导机制进化了，细 胞生长，分化得以协调，执行生物学功能） 如果一个细胞或若干细胞发生突变（该细胞竞争空间和营养，扰乱了细胞
4、分裂和细胞协作） 某些细胞形成克隆肿瘤（Tumor，良、恶性）形成癌（Cancer，恶性）肿瘤的转移的核心问题 肿瘤细胞脱离原发灶侵入细胞外基质 侵袭附近血管和淋巴管而进入循环系统 与血小板和靶点处内皮细胞黏附 ，穿出脉管系统 在靶点（特异性器官）处形成新的克隆 有效地逃避机体免疫清除 “肿瘤干细胞 ” 数目极少 ，但具有高度的成瘤性 , 是肿瘤发生、发展及转移根源内容提要(二）肿瘤转移的器官选择性局部播散：解剖和机械因素远处转移：器官特异性内容提要（三）肿瘤转移器官特异性影响因素1. 肿瘤细胞的异质性同一瘤体包括多种转移能力不同，对不同脏器选择能力不同的细同一瘤体包括多种转移能力不同，对不同
5、脏器选择能力不同的细胞克隆胞克隆2. 器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响器官微环境自分泌、旁分泌、内分泌的正性、负性生长信号间的器官微环境自分泌、旁分泌、内分泌的正性、负性生长信号间的综合平衡。综合平衡。3. 器官微环境内转移介质分子的影响生长因子、黏附分子、生长因子、黏附分子、趋化因子趋化因子等等 不仅是肿瘤增殖重要因素也是不仅是肿瘤增殖重要因素也是肿瘤转移的起始因素肿瘤转移的起始因素器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响 机体在特定条件产生的生理信号促进相应器官转机体在特定条件产生的生理信号促进相应器官转移性肿瘤生长移性肿瘤生长 人结肠癌、肾细胞癌人结肠癌、肾细胞癌 皮下接种裸鼠皮下接种裸鼠 部分切除
6、肝脏或肾脏部分切除肝脏或肾脏 相应肿瘤生长加速相应肿瘤生长加速影响因素器官微环境内转移介质分子的影响 胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGFIGF） 细胞进入细胞进入DNADNA合成期合成期 细胞生长细胞生长 肝细胞高表达胰岛素样生长因子肝细胞高表达胰岛素样生长因子 转移癌细胞进入生长状态转移癌细胞进入生长状态 肝细胞转移灶肝细胞转移灶影响因素趋化因子 CXCL12及其受体 CXCR4高表达趋化因子CXCL12及其受体CXCR4体外试验 CXCL12 是目前已知唯一能与CXCR4 N 端结合并与 CXCR4 的第二胞外环相互作用 启动下游信号转导通路 Lee 等发现CXCL12 与CXCR
7、4 结合后使黏着斑激酶 ( Focal Adhesion Kinase , FA K) 、磷脂酰肌 醇-3-激酶( Phosphoinsitol-3-kinase ,PI-3K) 磷酸化而促进乳腺癌细胞的转移, PI-3K 抑制剂 能够阻止乳腺癌细胞的转移。 Helbig等研究证实,NF-B) 通过直接上调CXCR4 的表达而调整乳腺癌细胞的活性,内容提要二、侵袭生长和转移的遗传学基础 （一）转移克隆的起源 肿瘤异型性学说: 机体存在具有高度转移能力的恶性细胞克隆机体存在具有高度转移能力的恶性细胞克隆 不同转移潜能由不同遗传编码的细胞表面结构、不同转移潜能由不同遗传编码的细胞表面结构、抗原特性
8、、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生血凝因子或血管与血管内皮细胞的粘附力、产生血凝因子或血管生成因子对免疫反应的应答力等因素所决定生成因子对免疫反应的应答力等因素所决定（二）肿瘤转移相关基因 内容提要肿瘤干细胞：肿瘤干细胞：具有无限增殖潜能、可自我更新的肿 瘤细胞 无成体干细胞的自稳调控能力 缺乏分化、成熟能力 对信号转导途径进行自我更新的负反馈调节能力 倾向于累积复制错误John DickJohn Dick：急性髓性白血病：急性髓性白血病CD34+CD38- CD34+CD38- 免疫缺陷小鼠免疫缺陷小鼠 NOD/SCID
9、NOD/SCID 移植性肿瘤移植性肿瘤其他：乳腺癌其他：乳腺癌CD44+CD24-CD44+CD24-或低表达免疫表型或低表达免疫表型 克隆优势学说：遗传易感性 肿瘤转移细胞：多基因表达特点与特定的生物学肿瘤转移细胞：多基因表达特点与特定的生物学特征特征 人乳腺癌细胞系人乳腺癌细胞系MDA-MB-231MDA-MB-231免疫缺陷小鼠免疫缺陷小鼠 NOD/SCID NOD/SCID 诱发骨及肾上腺转移诱发骨及肾上腺转移基因芯片基因芯片 MDA-MB-231MDA-MB-231原发灶与转移灶原发灶与转移灶预后不良基因表达预后不良基因表达 癌细胞群体受内外环境的影响而处于不断的变异之中，这就决定了
10、各癌细胞核型的多样性。 同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同， 不同核型的细胞生存、繁殖能力不同，有的在选择过程中逐渐被淘汰，有的则形成增殖优势， 因此，细胞群体处于选择之中。这种类似物种进化的过程，称为克隆演化（clone evolution）。结肠癌的发生过程（基因突变的积累）结肠癌的发生过程（基因突变的积累）二、侵袭 的遗传学（二）肿瘤转移相关基因 已知至少有10余种癌基因、抑癌基因与肿瘤转移相关如编码基因CD44；癌基因ras、myc;突变的p53、DCC等 特异的转移促进基因：MTA1(tumor metastasis associated gene) 、 ras 特异的转移抑制基因
11、：KAL1,CD44, KISS, BRSM1, MMK4,nm23等MTA1(metastasis associated) 三类六个亚型 MTA1蛋白末端696-705：LPPRPPPPAP 与SH3（src homology 3）结合位点基序完全一致 一个DNA锌指结合区 一个亮氨酸拉链区，富含SPXX序列 核小体重构及组蛋白脱乙酰基酶复合体（NuRD）组成部分 反义RNA处理：试验肿瘤浸润与转移能力显著降低 食管鳞癌（30/70）、胰腺癌（12/23）、乳腺癌组织高Ras基因 包括N-Ras、K-Ras、 H-Ras 编码产物p21-ras参与细胞生长分化的调节 参与细胞跨膜信号传导（与
12、G蛋白相似） 基因活化 多种细胞过度增殖 诱导转移 与型胶原酶、组织蛋白酶、细胞运动有关的细胞因子纤维母细胞 瘤NIH3T3PRL-3：促肝细胞再生磷酸酶-3 PRL-3 （phosphatase of regenerating liver-3 ） 产物分子量只有20KD，属于蛋白质酪氨酸磷酸酶 促进肿瘤细胞的运动和侵袭转移 WU 等将 PRL-3cDNA 转染到B16 细胞中 由上皮细胞转变为成纤维细胞形态 ， 细胞运动能力加强，体外侵袭能力增强 18 例大肠癌肝转移标本中唯一持续高表达 胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌转移灶高表达转移基因K1735 细胞系 nm23nm23基因结构和功能（）基因
13、定位于人类染色体17q22，编码区长533bp，产物为个氨基酸组成的17kd蛋白。有nm23 H1和nm-23 H2两个亚型（）编码NDPK（二磷酸核苷激酶），将磷酸核苷转化为除ATP以外的三磷酸核苷 GTP 微管的聚合与解聚、 GDP GTP G蛋白 nm23 H1：生长因子的负调节物（3） nm23基因的表达与乳腺癌等肿瘤的转移密切相关。表达降低与人类的某些肿瘤转移力增强有关应用：可作转移预测；肿瘤转移抑制激活KAI1基因基因结构和功能 1995年Dong等在前列腺癌中发现并分离KAI1基因。 位于染色体 11p11.2，由个外显子组成，全长80kb 编码含个氨基酸残基，分子量为29.6k
14、D的蛋白质。 CD82 属于转膜4超家族(transmembrane TM4SF)。 有4个高度保守的疏水跨膜功能区和一个大的胞外亲水性功能区。与肿瘤转移的关系与肿瘤侵袭、转移、生长、分化呈负相关关系。抑制肿瘤转移的机制不清。 KAI1参与细胞间及细胞与胞外基质联系 介导细胞与环境间的信号传递（如RhoGTP)，从而影响细胞的运动和分化，影响肿瘤细胞的浸润和转移。 干扰趋化因子受体、表皮生长因子受体作用 前列腺癌、黑色素转移癌、乳腺转移癌负相关肿瘤转移抑制基因 -1 Kiss1 广泛存在于人体各种组织 定位1号染色体长臂1q32-q41区 其编码的蛋白质 Kisspeptins与人类孤儿 G蛋白偶联受体结合 使细胞发生局灶性粘附进使其运动能力受抑制 抑制 MM P -9的表达以维持基底膜的完整, 抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用 Kiss1缺
