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1、CPU缓释、控释制剂Dr. Meirong Huo 药物制剂新剂型与新技术1 第一代 普通制剂 第二代 缓释制剂（长效制剂） 第三代 控释制剂 第四代 靶向制剂 第五代 应答式给药系统药物制剂的发展脉冲给药、自调试给药 2CPU学习目标 掌握缓（控）释制剂的概念和特点。 掌握缓（控）释制剂的释药原理及方法。 熟悉缓（控）释制剂的处方和制备工艺。 了解缓（控）释制剂的处方设计和体内外评价方法。 3CPU本章内容概述释药原理和方法缓控释制剂的设计处方及制备工艺1234缓控释制剂质量评价54CPU一、基本定义1. 缓释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。一般为一级释药
2、过程（sustained-release preparations, extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted ）第一节 概 述5CPU2. 控释制剂指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。（controlled-release preparations）广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂6CPU中国药典2005年版缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率控释制剂：缓
3、慢地恒速或接近恒速释放，给药频率血浓平稳美国药典USP26版不区分缓释、控释 extended-release preparationsmodified-release preparations7CPU二、特点Ordinary preparationControl release Sustained release 8CPU 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； 血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 降低胃肠道刺激； 提高生物利用度； 减少给药总剂量。优点：9CPU 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗； 基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动
4、力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案； 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）缺陷：10CPU 骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 其它：渗透泵控释制剂植入型缓、控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片肠溶膜控释片膜控小片膜控小丸等三、分类11CPU四、国内外发展1. 蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2. 国外：50年代60年代 70年代 80年代3. 我国：80年代90年代国内部分上市品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等） 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、
5、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等12CPU生活中常用的缓控释制剂13CPUS 控制粒子大小（胰岛素）Cs 制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）一、溶出原理Noyes-whitney溶出速率方程：Ct 扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散16CPU 包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片） 增加粘度 植入剂 药树脂 乳剂2. 制剂手段水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂水不溶性药物注射液等液体制剂水溶性药物不同材料、不同厚度囊材种类和用量17C
6、PU三、溶蚀与扩散、溶出结合药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。制剂手段 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释）18CPU四、渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、 水溶性聚合物 、电解质等激光打孔、 加入致孔剂1. 结构和原理单室含药 渗透芯H2ODrug19CPU2. 特点水渗透进入膜内的流速:药物通过细孔的释放速率：片芯的吸水速度决定于 膜的渗透性能和片芯的 渗透压膜内药物维持饱和溶液 状态，释放速率恒定， 即以零级速率释放药物 ，且与胃肠道pH无关20CPUH2O药物 溶液
7、Drug不含药 渗透芯双室 特点 药物释放与药物性质无关 造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用21CPU五、离子交换作用（药树脂） X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊22CPU一、影响口服缓控释制剂设计的因素1. 药物理化因素1）剂量（0.51.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）第三节 缓控释制剂的设计 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合
8、物等）23CPU3）分配系数1（较佳）4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）5）粒度（难溶性药物）此外：多晶型、溶剂化药物等因素 药物分配系数过高脂溶性过大，水溶性过小胃肠液中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低脂溶性过小，水溶性过大较难透过细胞膜吸收差，生物利用度低24CPU2. 生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）t1/224h 药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃肠道吸收药物较合适主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢胃肠道首过效应生物利用度（增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生 物粘附型可解决25CPU3. 生理因素1）胃排空被动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收（一
9、般）主动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收2）胃肠道代谢缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。3）食物食物 一般延长吸收；大量脂肪 促进胆汁分泌、增加血液循环 溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。26CPU二、缓控释制剂的设计1. 药物选择 半衰期适宜 t1/2=2-8 h 需长期用药 不适宜： 剂量很大药效强烈溶解吸收差剂量需精密调节抗生素类首过强者27CPU2.设计总体要求 生物利用度应是普通制剂的80120% 峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂 胃、小肠吸收 12h缓释结肠吸收 24h缓释3.剂量计算 无速释部分（全部剂量缓释） 有速释部分（迅速达到治疗血浓）28CPU4.缓控释
10、辅料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂29CPU一、骨架型缓控释制剂1. 骨架片1）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。3）压片：压片机械
11、（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。亲水凝胶骨架片蜡质类骨架片不溶性骨架片第四节 处方及制备工艺30CPU2. 缓控释颗粒（微囊）压制片片剂胃中崩解颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）三种制备方法 不同释药速度颗粒 压片 微囊 压片 缓控释小丸 压片 包衣31CPU3. 胃内滞留片胃内滞留56h滞留手段 片剂密度1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用）轻质骨架（高级脂肪酸酯等） 包裹空气或产生气体（CO2） 机械性滞留（多面体、框架结构等）32CPU4. 生物粘附片生物粘附材料，和普通片剂制备工艺相似5. 骨架型小丸亲水凝胶骨架小丸蜡质类骨架小丸不溶性骨架小丸旋转滚动制丸法（泛丸法）挤
12、压-滚圆制丸法离心-流化制丸法喷雾冻凝法喷雾干燥法液中制丸法 33CPU二、膜控型缓控释制剂 一般工艺：普通片、小片、小丸制备包衣（微孔、肠溶、半透膜等） 影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。 主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）膜控释小片和小丸灌胶囊肠溶膜控释片34CPU三、渗透泵单室、双室处方组成：片芯、包衣药物渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）片芯35CPU四、植入剂 按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。 主要用于避孕、治疗关节
13、炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。36CPU一、体外释放度试验1. 释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2. 释放介质：第五节 缓控释制剂质量评价 模拟人体胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐） 采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS) 难溶性药物：漏槽条件0.5%SLS水溶液混合溶剂（慎重）释放溶剂的体积应不少于形 成药物饱和溶液量的3倍 溶出介质需脱气处理37CPU3. 取样点和释放标准（12h或24h不同）数学模型拟合： 零级方程 一级方程 Higuchi方程是否突释释药特性释药是否完全38CPU二、体内生物利用度试验1. 生物利用度(bioavailabili
14、ty):指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。Cmax、 tmax评价AUC评价39CPU3. 生物等效性实验设计1）研究对象：动物（Beagle狗）人类（健康、自愿）2）参比制剂：同类公认高质量制剂3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏4）试验方案：双周期交叉（双盲）单剂量和多剂量 绝对回收率70%；RSD10%； 低浓度20%40CPU5）数据统计统计 分析 AUC Cmax Tmax Css Vss方差分析 90%置信区间 双单侧t检验制剂间周期间个体间41CPU三、体内相关性评价（线、点或参数相关）体外累积释放率-时间 的释放曲线体内吸收率-时间 的吸收曲线相关预测体内血药浓度-时间 曲线线性最小二乘法回归 Release %Absorption%42CPUCPUThank you 43
