药品注册现场核查管理和要求

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1、药品注册生产现场核查要点及 判定原则2011.7.12006.72007.12国家进行了全国药品专项整治行动，药品研究环节中有很多医药研发机构倒闭，有人受到刑事处分，甚至付出了生命。2007.7.10药品注册管理办法和2008.5.23药品注册现场核查管理规定以及一些相关法规的出台，说明以前的药品研发从一个混乱状态慢慢的走上了一个正常的轨道。药品注册监管理念变革-药品的全程监管理念。药品注册审批“三合一”监管模式（核查结论（基础）、审评结果、药检报告-三者符合要求，才会审批）药品要顺利注册就要求研发部门和其他部门必须紧密配合，各司其职， 形成一个有机的整体。u注册研制现场核查与生产现场核查的不

2、同u注册生产现场核查的目的u注册生产现场核查的与PAI的异同u注册生产现场检查要点解读u注册生产现场常见问题内 容药品注册研制现场核查与生产现场核查的不同u药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。u药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。 防止出现：批准的新药生产工艺不明确，批准新药后实际生产时还需要重新摸索工艺。 企业应在GMP规范要求下，按照申报并经核定的工艺，使用本企业

3、的人员、厂房、设备和仪器，批量生产出产品来，全过程经检查组认可。 批量生产的进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据）证 明其真实性，且符合GMP的要求。 现场抽样封存检验，确认生产出的产品符合申报的质量标准。生产现场核查目的注册核查与PAI的侧重点 都要求在GMP规范下生产，PAI更注重GMP符合性。 检查中都要与申报资料进行核对，注册核查更强调与申报资料的一致性。 数据真实性要求相同，不容忍弄虚作假行为。 注册核查更强调全程跟踪和取证。 判定原则不一致。注册生产现场检查要点 分为机构与人员，厂房与设施、设备，原辅料和包装材料，样品批量生产过程以及质量控制实验室五个部分。 共列了24个

4、检查要点（结合GMP的规范与该特定产品相关的要求）。 判定原则：未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合。（一）机构和人员（3个要点） 企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。 参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。 样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。 （强调上岗前和生产前的培训）（一）机构和人员（要点解读）企业是否建立与药品生产相适应的管理机构，并有独立的，能够履行职责的质量管理部门。企业是否配备足够数量并具有适当资质

5、（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员。是否明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责是否有遗漏或交叉？每个人是否明确理解自己的职责，并接受了适当的培训（生产现场的人员必须是本公司人员）。是否进行了与本产品生产和质量控制有关的培训？（注意：应涵盖所 有相关的人员，相关的一切培训。GMP公共基础知识、岗位操作SOP与设备操作SOP、厂房清洁SOP与设备清洁SOP等）。（一）机构和人员（常见的问题）企业组织机构不健全，未配备足够的并具有适当资质的人员。企业未明确规定每个部门和每个岗位的职责，企业人员对自身职责不 清楚。操作人员不熟练，未接受针对该检查品种的培训。培训记录存在缺陷。如岗位经培训需

6、求不明确，培训记录不完整等（ 如：苄达赖氨酸滴眼液）。（二）厂房与设施、设备（4要点） 生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。 生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。 如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染 。 为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。 （二）厂房与设施、设备（要点解读）是否特殊产品，新建设施还是原有生产线。物料及产品是否需要特殊储存条件（包括取样），是否能够满足。

7、生产批量与各设备的生产能力（最佳生产规模），各设备能力间的匹 配性，批量确定依据。是否有且遵循了变更流程。是否有验证主计划，各项验证是否充分。（二）厂房与设施、设备（常见问题）存在与原有产品的生产或生产设施相容性问题，没有开展详细风险评估，或评估不够充分合理。如头孢产品分楼层问题。部分共用生产设备。不同剂型和产品在同一区域生产等。在原有生产的环境中，增加任何新的原料药或制剂时，不仅应评估其对现有产品的影响，也要评估老产品对新产品的影响。（双向评估）设备能力与批量不匹配，如混合工序。公司没有完善的变更控制程序，或者未严格按照变更控制程序进行评估和验证。没有正对该产品的验证主计划，存在验证项目缺失

8、（关键验证缺失，如批量混合均匀性，工艺验证，清洗验证等）比如：某些设备没有验证，增加用水点，新的检验方法等；验证数据不可信，存在明显的漏洞。（三）原辅料和包装材料（4要点） 生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。 上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准（2008开始施行，批准后的检查）。 是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。 是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。 （三）原辅料和包装材料（要点解读）物料管理环节是现场核查最容易出问题的一环。生产批次中用的

9、原辅料，其所有的供应商和制造商，都应该检查和确认是否与申报资料一致。物料供应商是否为公司合格的供应商（真正的供应商应为生产商）。供应商档案文件合法来源证明：原辅料供应商档案文件、审计报告、供货协议及增值税发票等。原辅料的取样记录与检验记录，检验结果与质量标准是否与申报资料一致。（三）原辅料和包装材料（常见问题）物料供应商与申报资料不一致（苄达硫柳汞原为上海）。物料发票、台账等与生产记录不一致。未对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计。不能提供取样记录。取样记录与取样室其他记录不相符。物料未按照申报资料中质量标准进行检验。 是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以

10、 及批生产记录的内容是否一致。 是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。 清洁方法是否经验证。 生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。 关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。 已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。 样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。 （四）样品批量生产过程（8要点17项）（四）样品批量生产过程（ 8要点17项） 批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容（9项）：F 产品名称、规格、生产批号； F 生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名； F 重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如

11、称量）复核人员的签名； F 每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返 工处理产品的批号及数量）； F 所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号； F 中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名； F 不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算； F 特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准 。 F 批检验报告单。 （四）样品批量生产过程（要点解读）各生产中间工序开始、结束的日期和时间与检验记录、公用设施辅助记录的日期时间的一致性。共用设备日志与其他产品批记录日期和时间的一致性。原辅料的来源、批号和（或）检验控制号以及实际称

12、量的数量与物料记录或台账发票等的一致性。包括以往试生产或试制样品的记录台账等。生产、检验、中控等人员的签名与其他记录如培训记录的一致性。（四）样品批量生产过程（常见问题）企业未制定具有可操作性的工艺规程（不够详细）。工艺验证的验证参数范围与生产参数不一致（如60/80配液）。未进行清洁验证或验证不科学合理（选择了易溶于水的）。辅助记录与生产记录内容不符。如空调运行时间，水系统运行时间、共用设备使用日志等。产品收率与物料利用率不合理，偏差未调查和采取纠正预防措施。（五）质量控制实验室（5要点9项） 是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。 检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是

13、否有使用记录。 是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。 质量控制部门是否具有与样品相关的文件：-核定标准一致的质量标准； -取样规程和记录； -检验操作规程和记录； -检验方法验证记录。 是否按规定留样并进行稳定性考察。 （五）质量控制实验室（要点解读）是否由委托检验，是否经过备案，是否有对受委托单位的评估或审计 报告。必要时，可能对被委托机构进行现场核查。是否有针对该产品的相关检验规程、记录等文件，是否遵循变更控制 流程。是否按规定留样并进行稳定性考察，稳定性考察项目、批次数、试验 间隔时间和试验环境是否符合要求。稳定性考察是否有不符合质量标准的结果或重大不良趋势，并进行了 调查。（五）

14、质量控制实验室（常见问题）企业不具备检验条件，缺少仪器或试剂。或者对照品、试剂等帐物不符。电子记录与纸质记录不符（HPLC）。仪器设备日志中存在修改日期或数据的痕迹。委托检验未经过批准。中控或成品检验不符合质量标准（应进行调查，并重新进行验证）。稳定性考察存在缺陷。其他应注意的要点u 质量风险管理（风险管理的文件）u 环境及公用系统监测与趋势分析（GMP要求）u 生产设施与设备的维护保养u 回收、返工与重新加工u 对照品、试剂、培养基和检定菌的管理u 偏差处理及纠正预防措施（如压差，按规定处理）u 自检要点小结（6性）u 生产现场检查所涉及活动与资料的真实性；u 生产批量与其实际生产条件和能力

15、的匹配性；u 批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性；u 设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性；u 避免交叉污染措施的可行性（包括清洁方法效果验证数据）。u 本品种生产过程药品GMP符合性。注册生产现场检查判定原则u 生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查， 未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结 论判定为“通过”。u 发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判 定为“不通过”。对检查组的压力判定结果，必须要能够2个“经得起”：1.通过：经得起责任追究2.不通过：经得起法律诉讼五大注意事项u 首次会议汇报材料准备u 协商检查时动态生产安排u 每一个工序均等到检查组确认后再进行下一工序。u 证据链每个环节拍照，注意时间顺序。u 电子记录与电子签名四个“不”u 不应心存侥幸u 不可忽悠检查组u 不要忽视观察员的作用u 不能忽略与历史数据的一致性