《长效生长激素使用的安全性问题分析（专家咨询会0908）》由会员分享，可在线阅读，更多相关《长效生长激素使用的安全性问题分析（专家咨询会0908）（47页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、聚乙二醇重组人生长激素使用的 安全性问题分析长春金赛药业有限责任公司2009年8月内 容PEG-rhGH 不会导致药物蓄积4脉冲式分泌对生长激素作用的影响1PEG-rhGH 与常规rhGH 不良反应谱比较PEG化学修饰的安全性问题3长期高生长激素水平可能带来的影响25长效生长激素研制的必要性人体GH的分泌是脉冲式的，但并非 单一脉冲，全天共有7次以上重要的 脉冲，其中晚间深睡眠时3到4次，每 次间隔2小时左右正常生长激素分泌情况lGH 通过IGF-I 起到促生长的作用 l与GH不同，血中IGF-I 水平是相对比较稳定的正常GH的作用途径注： AN，anabolic effect；GLU ，gl
2、ucose utilization; LIP,lipogenesisGHD 患者在单次注射rhGH后血清GH 浓度在1小时内即降至基线水平，并不 能真正模拟人体GH 多次脉冲式分泌u1985年rhGH问世后，因为模拟人体脉冲的多次rhGH 注射在临床不具 有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作 用 uGHD 患者中的研究表明: 每日2次和每日1次rhGH 注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优 势1 与每日晨时注射rhGH 相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生理 水平的循环IGF-I浓度和相关的代谢水平21 Phillip M, et al. Acta Paed
3、iatr 1998,87:518-520. 2 Jorgensen JOL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:207-14目前rhGH 注射并未真正模仿人体GH 脉冲式释放1of the 2 boluses In 2patients1 of the 8 boluses In 2patientsJorgensen JOL, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990,70:1616-1623 不同方法rhGH治疗时血清GH 水平三个试验组 每日2次GH iv (20：00 和02：00) 每日8次GH iv (2
4、0：00至次日17：00，每隔3小时1次，模拟正常人体多次脉冲) 持续静脉注射 (20：00-20：00) 总剂量2IU/d2 boluses8 bolusesInfusion不同方法rhGH治疗时血清IGF-I 水平Jrgensen JOL, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990,70:1616-1623 三个试验组 每日2次GH iv (20：00 和02：00) 每日8次GH iv (20：00至次日17： 00，每隔3小时1次) 持续静脉注射 (20：00-20：00) 总剂量2IU/du与每日2次rhGH 注射相比，模拟正常人体多次GH 脉冲
5、的每日8次rhGH 注射能够获得更高的，达到正常人体水平的IGF-I水平 u与每日8次rhGH注射相似，持续注射rhGH 能够获得正常的IGF-I 水平u 长期大剂量的临床使用情况证明常规rhGH 治疗是安全的u 目前常规rhGH 每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的u GH 通过IGF-I 起到促生长的作用，同时也是评价GH 治疗安全性的重要指标u 与rhGH单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的IGF-I浓度u rhGH主要用于儿童GHD患者，而GHD患者本身已丧失了正常GH脉冲式分泌u 长效rhGH 制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血GH水平 基于以上情况，全球第一家推出
6、rhGH的美国GENENTECH公 司(现属于罗氏公司) 推出了缓释长效的rhGH微球制剂(Nutropin Depot)，并在1999年获FDA批准上市PEG-rhGH治疗不会导致 rhGH和PEG 分子的蓄积PEG 分子在体内的代谢情况6kDa170kDa50kDa20kDa50kDaYamaoka T et al. J Pharm Sci 1994,83:601-606 A 不同分子量的PEG 分子在体内的代谢速率B 不同分子量的PEG 分子的半衰期50kDa 的PEG 分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为987min (约16hr)PEG-6, PEG-20, PEG-50, PEG
7、-170表示 6kDa, 20kDa, 50kDa和 170 kDa 分子量的PEG 分子静脉注射PEG分子 4小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到PEG 分子Yamaoka T et al. J Pharm Sci 1994, 83(4): 601-606PEG 分子在体内不易蓄积生长激素长效制剂不会导致生长激素 在体内的蓄积uNutropin Depot 在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在GH、IGF-I、IGFBP-3 等的蓄积1uLB03002 rhGH缓释剂在治疗3个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变2
8、1. Reiter EO, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001,86:4700-4706 2. Peter F, et al. Eur J Endocrinol 2009,160:349-355 1812 18 2436 484205010015020025072血清GH 浓度 (ng/ml)第8次注射后时间 (小时)300第5次注射前第6次注射前 第7次注射前 第8次注射前96 120168144PEG-rhGH 在儿童GHD 患者多次 给药后不会导致生长激素的蓄积多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异产产品名称/代号制剂剂方法制造公司适应应症研究进
9、进展Nutropin Depot1PLGA缓释缓释 微球Genentech 儿童GHD1999年上市， 2004年退市LB030022透明质质酸钠钠包裹 的缓释缓释 微球LG Life Science儿童GHD、 AGHD韩韩国上市 欧美多中心III期PEG-rhGHPEG化学修饰饰金赛药业赛药业儿童GHD完成III期临临床试试 验验部分长效rhGH 产品全球研究及上市简况1. Reiter EO, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4700-6 2. Bidlingmaier M, et al. J Clin Endocrinol Metab
10、2006; 91: 29262930 三种长效制剂注射后GH 血药浓度的变化不同剂量Nutropin Depot 注射后 血清GH 浓浓度1不同剂量LB03002注射后血清GH 浓浓度 变变化比较较21 Kemp SF,et al J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240. 2 Peter F, et al. Eur J Endocrinol 2009,160:349-355 AB金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg 注射后血GH浓度03456721050100150200250Serum GH concentration (ng/ml)Time
11、 (days)300CrhGH 0.067 mg/kg.dNutropin Depot 1.5mg/kg.monLB03002 0.5mg/kg.wk*PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkTmax (h)3.21.113.94.814.4 (6.1-22.7)49.216.4Cmax (ug/L)30.173.20801574.7 (35.7-181.5)303.9160.8T1/2 (h)1.950.44NA10.2 (7.7-12.7)27.16.3* 数据以均数 (95%CI)表示；NA，not available长效rhGH制剂药代动力学参数比较u 长效rhGH 制剂使循环中GH
12、的半衰期和达峰时间均较常规rhGH 制剂显著延长 u 长效rhGH制剂注射后血GH 浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内三种制剂注射后IGF-I 浓度的变化不同剂量Nutropin Depot 注射后血 清IGF-I 浓浓度1不同剂量LB03002注射后血清IGF-I 浓浓度 变变化比较较21 Kemp SF,et al J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240. 2 Peter F, et al. Eur J Endocrinol 2009,160:349-355 ABC 金赛药业PEG- rhGH 0.2mg/kg注射 后血GH浓度0 400
13、300 100 200 Serum IGF-I concentration (ng/ml)0 41325Time (week) PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血IGF-I浓度Cu 长效rhGH 制剂治疗使血清IGF-I 水平达到正常人群水平 u PEG-rhGH制剂治疗后获得的血IGF-I浓度与常规rhGH 治疗后无 显著差异三种制剂注射后IGFBP-3 浓度的变化不同剂量Nutropin Depot 注射后血清 IGFBP-3 浓浓度1不同剂量LB03002注射后血清IGFBP-3 浓浓度
14、 变变化比较较21 Kemp SF,et al J Clin Endocrinol Metab 2004,89:3234-3240. 2 Peter F, et al. Eur J Endocrinol 2009,160:349-355 AB0 43 12 Serum IGFBP-3 concentration (ng/L)50 41325 Time (week) PEG-rhGH 0.2mg/kg.wkDaily rhGH 0.25mg/kg.wk金赛药业PEG-rhGH 0.2mg/kg注射后血IGFBP-3浓度Cu 长效rhGH 制剂治疗使血清IGFBP-3 水平达到正常水平 u PEG
15、-rhGH制剂治疗后获得的血IGFBP-3浓度与常规rhGH 治疗后 无显著差异u长效rhGH 制剂均可使循环中GH 的半衰期和达峰时间均较常规rhGH 制剂显著延长，从而使血GH 浓度在较长时间内能够维持在一个有效浓度范围内urhGH 治疗的安全性与IGF-I 水平密切相关u长效rhGH 制剂治疗均能升高血清IGF-I并达到正常稳态水平，且IGF-I浓度与常规rhGH 治疗组无显著差异长效rhGH 治疗是安全的短效生长激素长期治疗的不良反应 与短期治疗无显著差异NCGS以及KIGS 对短效生长激素治疗 20年的随访报道Darendeliler, F. Horm Res 2007;68(sup
16、pl 5):4147 Wyatt D. European Journal of Endocrinology (2004) 151 S55S59u长期随访研究未发现新的不良反应发生u研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率u比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道不良反应应疾病 发发生时间时间 (年，中位数，10%-90%)头头痛特发发性GHD2.2 (0.17.0) 器质质性GHD 2.5 (0.110.1) 特发发性颅颅内高压压特发发性GHD0.2 (0.023.1) 器质质性GHD 1.3 (0.12.3) 股骨头骺头骺 滑脱特发发性GHD0.4 (0.13.0) 器质质性GHD 1.8 (0.413.1) Darendeliler, F. Horm Res 2007;68(suppl 5):4147头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗
