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1、药代动力学研究的实验设计与评价 Test design and evaluation of pharmacokinetics for new drugs主讲人：李沛波广州现代中药质量研究开发中心华南创新中药研究开发与技术服务中心电话：020-84110808 E-mail:中山大学SafeEffectiveDiscoveryPhaseIIIMarket Theory Compound Drug认识新药发现、开发的风险 淘汰过程的残酷性目前新药淘汰的分类 疗效 （10-20%） 毒性 （30-40%） 代谢动力学 （30-40%） ? 关心 商业因素 （50%)，提示必要时需作剂量调整或进 行血
2、药浓度监测；AUC集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢 代谢型的遗传性代谢差异。 多次给药药代动力学研究考察药物多次给药后的稳态浓度（Css），药物谷 、峰浓度的波动系数（DF），是否存在药物蓄积 作用和/或药酶的诱导作用。 多次给药药代动力学研究受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求 均同单次给药药代动力学研究。 试验药物剂量 根据期临床试验拟订的给药剂量范围，选用一个 或数个剂量进行试验。根据单次给药药代动力学参 数中的消除半衰期确定服药间隔以及给药日数。 多次给药药代动力学研究研究步骤 试验期间，受试者应在期临床试验病房内进行服药、采集 样本和活动。口服药物均用200250ml水
3、送服，受试者早、 中、晚三餐均进统一饮食。 采样点的确定 根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期，估算药物可能达 到稳态浓度的时间，应连续测定三次（一般为连续三天的） 谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度。 当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血 样，包括各时相（同单次给药），以测定稳态血药浓度-时 间曲线。 多次给药药代动力学研究药代动力学参数的估算和评价 根据试验中测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间 数据，绘制多次给 药后药-时曲线，求得相应的药 代动力学参数，包括达峰时间（Tmax）、稳态谷浓 度（Css_min）、稳态峰浓度（Css_max）、平均稳 态血药浓度（Css_a
4、v）、消除半衰期（t12）、清 除率（CL或CL/F）、稳态血药浓度-时间曲线下面积 （AUCss）及波动系数(DF)等。 进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 药物代谢产物的药代动力学研究 药物药物的药代动力学相互作用研究 （二）目标适应症患者的药代动力学研究 在目标适应症患者，如其疾病状态可能对药物的药 代动力学产生重要影响，应进行目标适应症患者的 药代动力学研究，明确其药代动力学特点，以指导 临床合理用药。一般这类研究应在期和期临床 试验期间进行。 本研究包括单次给药和或多次给药的药代动力学 研究，也可采用群体药代动力学研究方法。 （三）特殊人群的药代动力学研究 1、肝功能损害患者的药
5、代动力学研究 （1）药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢和/或排泄（2）虽肝脏不是药物和/或活性代谢物的主要消除途径，但 药物的治疗范围窄等情况下，需考虑进行肝功能损害患者的 药代动力学研究，并与健康志愿者的药代动力学结果进行比 较，为临床合理用药提供依据。该类研究可在、期临床 试验期间进行。 （三）特殊人群的药代动力学研究 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 对可能用于肾功能损害患者的药物，如药物和/或其活性代 谢物的治疗指数小、药物和/或其活性代谢物主要通过肾脏 消除，由于肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢 物的药代动力学特性，必须通过调整剂量来保证这些患者用 药的安全和有效时，需考
6、虑在肾功能损害患者进行药代动力 学研究，以指导合理用药。 该类研究可在、期临床试验期间进行。 （三）特殊人群的药代动力学研究 3、老年人药代动力学研究 当拟治疗疾病是一种典型的老年病或拟治疗人群中包含相当 数量的老年患者时，需要进行老年人药代动力学研究，从而 可根据其药代动力学特点选择恰当的药物，并调整给药剂量 或给药间隔。 （三）特殊人群的药代动力学研究 4、儿科人群药代动力学研究 当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿 科人群时，应在儿科人群中进行药代动力学研究。 另外，不同年龄阶段的小儿其生长、发育有其各自的特点， 其药代动力学特点也各不相同。因此，进行小儿药代动力学 研究时，应考虑拟应用疾病、人群、药物本身特点等情况酌 情选取不同发育阶段的小儿进行。
