胰岛素制剂及合理应用

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1、胰岛素制剂及合理应用南充市中心医院临床药学室 杨思芸什么是胰岛素？ 胰岛素是人体胰 腺B细胞分泌的 体内唯一能降低 血糖的物质。胰 岛素最重要的功 能之一是帮助细 胞利用葡萄糖， 使血糖保持在正 常的范围内 胰岛素的结构 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素； A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 分子量约为6000（5734道尔顿） 可溶性酸性蛋白，等电点为5.3胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuVa

2、lGluAlaLauTyrCysLeuValCys GlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS牛（A8、A10、B30丙氨酸、缬氨酸、丙氨酸）人（A8、A10、B30 苏氨酸、异亮氨酸、苏氨酸）猪（ A8、A10、 B30 苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸）不同的胰岛素制剂，氨基酸序列组成不同胰岛素制剂中的其他成分 锌：与胰岛素有良好的亲和性，胰岛B细胞中含有较多的 锌，当胰岛素原脱掉C肽，形成胰岛素后，即可围绕锌而 生成六聚体，当胰岛素释放入血时，这种聚合体将全部解 聚成胰岛素单体。 鱼精蛋白：鱼的精液中提取，所含氨基酸主要为精氨酸。 缓冲剂：

3、中效及长效胰岛素含有缓冲剂，常用的有磷酸钠 （用于以鱼精蛋白为延效物的胰岛素制剂）及醋酸钠（多 用于以锌为延效物的胰岛素制剂中）胰岛素分类 按照来源或分子结构分类：动物（猪、 牛）胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似 物 按作用时间长短可分为：超短效胰岛素 、短效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛 素牛RI：结构与人RI相差3个氨基酸，抗原性强，效价偏低，主要产 自国外；猪RI：与人RI结构最接近，仅相差一个氨基酸，抗原性 低，效价高。过敏-含大分子物质、胰岛素原、胰岛素二聚体以及其他胰腺肽 ；产生胰岛素抗体动物胰岛素制剂及缺陷 常用制剂： 短效、中效、长效 制剂的缺陷： 纯度：由于存在提纯不好，注射部位

4、可以出现脓 肿等不良反应，解决方法：采用重结晶法生产单峰 胰岛素。 抗原性：由于与人胰岛素有结构的差异，可以产 生胰岛素抗体，产生胰岛素抗药性、循环中的结合 抗体的胰岛素与抗体分离可以发生不可预知的低血 糖；解决办法：人胰岛素 酸性溶液：引起注射疼痛，解决办法：加入磷酸 缓冲液，变为中性胰岛素的历史胰岛素的历史1961年 中性胰岛素 1970年 单峰胰岛素-胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术) 1973年 单组份胰岛素-离子交换技术、分子筛技术（以上均为动物来源的胰岛素） 1980年 半生物合成人胰岛素-化学修饰，酶切割技术 1981年 生物合成人胰岛素-基因重组(rDNA)

5、1992年 胰岛素类似物-短效类似物（速效）：赖脯胰岛素、门冬胰岛素注射液(诺和锐笔芯)-长效类似物：NN304、甘精胰岛素（长秀霖、来得时）、地特胰岛素-双相胰岛素类似物：门冬胰岛素30注射液（诺和锐30笔芯）胰岛素注射液400U:10ml，江苏万邦生产； 猪胰岛素注射液 可皮下、静脉注射、静脉滴注 皮下0.5-1小时起效，2-4小时达峰，维持时间5-7 小时，T1/2为2h； 静注10-30min起效，15-30min达峰，持续0.5-1 小时, T1/2为5-10分钟； 2-10保存，避免冰冻。目前常用的人胰岛素制剂 餐时短效人胰岛素例如诺和灵 R诺和锐笔芯（ 速效人RI） 基础中效人胰

6、岛素例如甘 舒霖 N（无） 预混制剂 诺和灵30R、诺和灵30R笔芯、诺和锐30笔芯、优 泌林70/30、优泌林70/30笔芯（礼来苏州）、甘舒霖 30R、甘舒霖30R笔芯（通化东宝） 、重组甘精胰岛素 （甘李药业）短效胰岛素-普通（正规）胰岛素皮下注射：吸收迅速0.5-1 小时起效，最大作用时间 1-3小时 皮下注射：维持作用时间5-8 小时 ，剂量越大，维持作用 时间越长注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线（进餐10分钟，0.5 -1h血糖达峰，140mg/ml，2-3h回复到餐前水平）不匹配不含可延缓RI吸收的物质，按来源可分为猪普通

7、（正规）RI和人普通 （正规）RI；按酸碱度可分酸性（pH3.5）和中性（pH7.0）。中性 制剂比酸性制剂稳定，且注射部位局部刺激反应少。酸性制剂不宜与 中效或长效制剂混合。中效胰岛素-中性低精蛋白锌胰岛素 中效胰岛素（猪RI或人RI+鱼精蛋白混悬液） （人低精蛋白锌胰岛素：诺和灵N、优泌林N） 延缓RI的吸收，使其与鱼精蛋白（鱼的精液中提 取，所含氨基酸主要为精氨酸）结合 为结晶体，中性混悬液，注射前需要重悬，皮下 吸收不稳定有峰值，易发生低血糖（皮下注射液0.5-2小时起效 ，4-12达峰，作用持续18-28小时）预混人胰岛素 30%人正规胰岛素与70%中效人胰岛素混悬 液的混合制剂，其

8、作用相当于短效及中效胰 岛素的叠加：诺和灵30R、诺和灵30R笔芯、 优泌林70/30、优泌林70/30笔芯（礼来苏州 ）、甘舒霖30R、甘舒霖30R笔芯（通化东宝 ） ； 供胰岛素笔使用的笔芯每瓶3ml含300U，每 瓶10ml含混合胰岛素400U； 不可静脉注射； 呈双峰特征，皮下注射后0.5起效，2-12小时 达最大效应，作用持续16-24小时； 使用时应先滚动药瓶或放在两手掌中来回轻搓 ，使药物混匀，但不可用力摇动，以免产生气泡。诺和灵30R笔芯 通过基因重组技术，利用酵母菌生产的生物合成人胰岛素 ，与人体产生的胰岛素结构完全一致并具单组份纯度。 尚未使用的本品应冷藏在2-8的冰箱中（

9、不要太接近冷 冻室），不可冰冻。 开始使用后，本品可在室温下（不超过30）存放6周。 正在使用的本品不要再放入冰霜中。在室温过高（超过 30）必须放在冰箱的情况下，需在每次使用本品前使本 品恢复至室温。 每次使用前，需混匀。每次注射后必须卸下针头，否则，当温度变化 时就会有药液从针头漏出。 预混人胰岛素 结合了短效和中效胰岛素的优点： 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一 个方便的胰岛素注射途径 也具备两者的缺点： 作用时间与进餐的配合 低血糖影响胰岛素吸收时间的因素品种：人RI吸收最好，牛RI最慢； 胰岛素的交链状况：单体吸收最快 鱼精

10、蛋白 锌 浓度 胰岛素浓度在104 mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形式；局部 浓度降到大约105 mol/l时则以双体为主要存在形式；只有当浓度降到 108 mol/l以下时胰岛素才能解聚为单体快速的进入血液循环 PH值 在PH值位于等电点（56）时人胰岛素有最小的溶解度PH值在78时胰岛素在 100 U/ml （600 nmol/ml）呈溶解状 态，中性RI吸收较酸性RI吸收强胰岛素类似物的开发快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素 分泌胰岛素类似物的分类速效胰岛素类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素 注射液(诺和锐笔芯)双相胰岛素

11、类似物：门冬胰岛素30注射液（诺和锐30笔芯 ）长效胰岛素类似物：NN304、甘精胰岛素（长秀霖 、来得时）、地特胰岛素速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起 效速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：解聚反应速度加快:六聚体 - 双体 - 单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下 组织扩散速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸B28 B29T50% 人胰岛岛素Pro（脯） Lys（赖赖）2 hour门门冬胰岛岛素 （ 诺诺和锐锐）Asp（门门冬 ）Lys （赖赖 ）1 hour赖赖脯胰岛岛素 Lys（赖赖） Pro（脯）1 hour12

12、0 29129 20胰岛素分子形成多聚体的特性改变，加速皮下注射后的吸收，有利于 控制进餐后迅速升高的高血糖。B链的20-29位氨基酸是2个RI单体相 互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域，如果改变该区域的氨 基酸组成的排列，则可降低RI单体间的相互作用力，使之形成不稳定 的六聚体，皮下注射后可迅速解离为单体而迅速发挥作用。ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyVal Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyr Asn Glu Leu Gln Tyr L

13、euSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.皮下组织皮下组织峰时 = 40-50 min峰时 = 80-120 min常规人胰岛 素门冬胰岛素 (诺和锐)毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收 胰岛素作用时间起效时间时间 (min)达峰时间时间 (min )最大作用 时间时间 (hr) 持续时间续时间 (hr)诺诺和锐锐 10 2040501 33 5赖赖脯胰岛岛素10 to 1530 900.8 4.3 3 5 诺诺和灵 R约约 30

14、80 1202.5 5 约约 8*Glucose-lowering action after sc injection. 门冬胰岛素的峰值出现时间与血糖高 峰一致，克服了人胰岛素餐前30分钟 给药的不便，解决了治疗的依从性问 题。门冬胰岛素的解聚和吸收 门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素 分泌0102030405060700600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素 (mU/l)正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素 +NPH进餐Adapted from Polonsky et al. 1988Time of day晚餐NPH早餐午餐门冬胰岛素和人胰岛素

15、临床比 较l 门冬胰岛素和人胰岛素R比较 餐后血糖明显下降 低血糖事件减少 大多数患者可按1：1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐 1型糖尿病患者用基础量餐时量模式开始诺和锐治疗 改成诺和锐治疗后调整餐前诺和锐剂量和基础NPH剂量 可更好的改善血糖控制 改成诺和锐治疗后可减少加餐，使生活方式更有弹性 诺和锐治疗患者的发生疾病和低血糖时的处理与使用其 他胰岛素的患者处理相同 在监测和调整治疗时自我血糖测定非常重要 达到和实现治疗目标需要每一个患者的配合“转向”或“开始”使用诺和锐TM 门冬胰岛素注射液（诺和锐笔芯）（ 300U:3ml）为无色澄明液体，本品比可溶性人胰岛素 起效更快，作用持续时间更短，由于快带起 效，所以一般须紧临餐前注射。（必要时， 可在餐后立即给药）； 开始使用后，可品可在室温下（不超过 30）存放4周 胰岛素类似物的分类 速效胰岛素类似物 双相胰岛素类似物：门冬胰岛素30注射液（诺和锐30笔芯 ） 长效胰岛素类似物诺和锐30双相门冬胰岛素（门冬胰岛素30注射液 300U:3ml） 30%门冬胰岛素70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素组成预混胰岛素类似物诺和锐30与预混人 胰岛素30R区别30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰