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1、现代消化性溃疡病 某些概念复习复旦大学华山医院 孙大裕 戎兰流行病学 美国每年发病率为10%,德国为12%,中国为4.54%美国2000年治疗溃疡病的药费达6.2億美元，总费用33億美元,因病造成经济损失62億美元男11-14%,女8-11%一生中患此病,美国本病一年流行率(point prevalence)为1.8%最常见病因是Hp感染,NSAIDs的应用,应激1900年前GUDU,以后DU增加,1950年代达高峰，流行病学改变与饮食改变,药物应用,HP流行有关流行病学DU发病多见25-55岁,GU多见40-70岁风险来于并发征,NSAIDs应用，致溃疡发生出血和穿孔率升高死亡率由1962年
2、的3-3.5/10万下降到1998年的1.74/10万,GU死亡率高于DU,因为GU患者老年人居多,其服用NSAIDS也多消化性溃疡概念病理学：深度达到或穿透粘膜肌层影象学，内镜：大于5mm部位：接触消化液的部位消化性溃疡的原因 常见消化性溃疡: HP相关性溃疡, NSAIDs相关性溃疡, 应激性溃疡 少见性消化性溃疡: 高酸分泌性(I型遗传性多发内分泌肿瘤,胃泌素瘤 ) 散在的柱状细胞增生(散在柱状细胞增生症), Basophlic leukemias, 窦部G-细胞增生 感染: I型疱疹病毒感染,巨细胞病毒感染 其他原因: 十二指肠梗阻(环形胰腺), 供血不捉(REAK-可卡因相 关性穿孔
3、),放疗,化疗(肝动脉灌注化疗),III型淀粉样变等遗传和消化性溃疡 1.遗传影响酸分泌和对HP的易感性 同卵双生中一人有溃疡,另一人患溃疡可能为50%, 溃疡 患者同代家属中溃疡发病率要高三倍以上 2.少见的遗传疾病如I型多发内分泌肿瘤,胃泌素 瘤合并其他内分泌肿瘤, 系统性柱状细胞増多 引起血循环中组织氨水平明显提高 3.O和A血型溃疡发病率高,白介素HLA-5, HLA- B12, HLA-Bw35与溃疡发生有关发病机制 尚未完全阐明 胃粘膜的防御因子与攻击因子失衡黏膜防御系统 正常胃粘膜保护性屏障，是一种积极的动态保护过程 胃黏膜通过黏膜上、黏膜及黏膜下三层组织防御攻击因子，快速修复损
4、伤，阻止有害因子侵袭防御因素作用机制黏 膜 上 层黏液-碳酸氢盐的屏障屏障作用，防止H+扩散黏液样罩膜覆盖于损伤部位，保持上皮层的完整性，提供罩膜下碱 性或中性的微环境表面活性磷脂增加上皮细胞疏水性，增加黏液层的黏度黏 膜 层黏膜修复黏膜损伤时，基底膜细胞快速上皮化重建 细胞紧密相连保持电子梯度，防止上皮细胞酸化酸的转运 转运HCO3-进入胃腔，中和胃酸，防止细胞酸化调节防御因子的释放促进细胞分化，刺激黏液和碳酸氢盐分泌，增加局部血 流量黏 膜 下 层黏膜血流量转运营养和缓冲液（HCO3-）至胃肠表面上皮细胞中性细胞的黏附和渗出有损伤因子出现，中性细胞的黏附和渗出，在黏膜下层 能形成适当的免疫
5、反应胃黏膜的防御机制黏膜防御的调节 细胞生长因子（EGF）来源腮腺和十二指肠腺，促进黏膜细胞蛋白质合成，加快黏膜的再生和修复，对胃上皮细胞有营养作用，抑制胃酸的分泌黏膜防御的调节前列腺素：刺激黏液和碳酸氢盐分泌，增加表皮活性脂质成分，增加局部血流量，增进细胞内溶酶体和细胞膜稳定，减少炎症介质的释放黏膜防御的调节 一氧化氮（NO）增加黏膜的血流量 三叶因子：小分子多肽，分子结构呈三叶形态。黏膜受损，分泌增加，与黏液中糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物 生长抑素（SS）降低中性粒细胞与内皮细胞间相互作用，减少炎症反应，增加血流量攻击因子胃酸和胃蛋白酶 胃酸/胃蛋白酶自身消化是形成PU的直接原因 胃酸和
6、胃蛋白酶胃酸及胃蛋白酶作用自身消化，直接破坏粘膜，形成溃疡1910年Schwartz提出“无酸无溃疡”，尤其是DU动物实验 向胃内滴0.1NHCL（或加胃蛋白酶），可引起溃疡胃酸和胃蛋白酶 壁细胞数量增多 胃泌素分泌增加 壁细胞对刺激物质敏感性增加 DU胃酸抑制G细胞分泌反馈机制减弱 70% DU球部HCO3-分泌明显降低,H.pylori 炎症改变黏膜分泌 DU30%-35%迷走兴奋性增高 攻击因子幽门螺杆菌 1970年再次发现此菌并认识到与胃炎有关 1982年首次由Barry Marshall培养此菌成功 从“无酸无溃疡”到“无Hp无溃疡”幽门螺杆菌Hp的感染是引起PU的重要因素,无Hp无
7、溃疡 对Hp的感染者10年随访，PU者11%伴有Hp感染的慢性胃炎，无胃炎PU者低于1%Hp在DU者中检出率达90%，GU70%85%多中心前瞻性调查根除Hp促进溃疡愈合和降低溃疡复发率幽门螺杆菌 Hp阳性者并非均患病，多因素作用 宿主间存在的免疫差异 细菌的密度 菌株的不同有关幽门螺杆菌 Hp感染致PU机制： 在炎症基础上形成溃疡，Hp在胃内的定植分布决定GU或PU的形成， 定植于全胃，形成全胃炎，胃酸分泌减少，但仍可形成胃溃疡，特别在胃角和小弯 定植于胃窦，形成胃窦炎，D细胞,SS,胃泌素 酸分泌增加，形成DU幽门螺杆菌 活动性DU伴HP阳性者十二指肠HCO3- 分泌量明显下降， 治疗Hp
8、后十二指肠内HCO3- 量恢复正常 携带Hp无PU者无HCO3-分泌量改变，根除后也无变化 说明Hp定植于十二指肠直接损伤黏膜细胞幽门螺杆菌 根除Hp后 1 确切缩短溃疡愈合时间 2 降低消化道出血者再出血机会 3 降低溃疡复发率攻击因子非甾体类抗炎药 直接引起局部黏膜损伤及通过PGs介导引起系统反应非甾体类抗炎药 直接局部损伤 弱酸脂溶性药物，以非离子状态进入黏膜细胞膜，细胞酸化，细胞膜通透性增高, H+反渗增加降低局部PGs的分泌，干扰细胞的修复和重建胃十二指肠重碳酸盐的基础分泌减少上皮细胞分泌粘蛋白和磷脂减少，降低黏液屏障的疏水性非甾体类抗炎药 系统反应: 降低花生四烯酸代谢中环氧合酶（
9、 COX）-1活性，内源性PGs的合成减少 ，削弱 了黏膜对侵袭因子的防御能力 米索前列醇(misoprostol)能显著降低胃黏膜 的损伤 选择性COX-2抑制剂不引起PU的发生非甾体类抗炎药 予正常人325mg阿司匹林，胃内PGs量72h仍比基础值降低57%，恢复过程与黏膜细胞更新呈线形相关； 血小板聚集降低， 出血时间延长,PGs合成减少 ，影响胃酸分泌调节非甾体类抗炎药 有溃疡易感因素者风险率增加 内镜下GU的发病率约13%，DU约11%，总发病率约为25% 服药致GU的相对危险性是健康正常人46倍，DU增加8倍 在初始服药1-3月内发病率最高，说明NSAIDs促进静息性溃疡的恶化，服
10、药时间延长，危险度反而降低NSAID溃疡的特点 GU多于DU,溃疡较大，多发，多见于胃 体大弯侧和窦部 可有食管溃疡或复合性溃疡 常为无痛性，多以严重出血或穿孔首发 （5080） 多为难治性Hp感染与NSAIDs 对PU是二个独立损害因素，两者致病机制不同 相互关系研究目前引起人们重视 Hp感染与NSAIDs 两者有协同作用 携带Hp，服用NSAIDs后发生溃疡高于未服用NSAIDs者 NSAIDs溃疡并发出血携带Hp者高于未携带者 NSAIDs服用前有PU者，Hp的携带与PU无差异 应激 粘膜微循环障碍，粘膜屏障功能降低 缺血产生各类炎性介质 胃酸和胃蛋白酶原分泌增加 下丘脑、室旁核和边缘系
11、统的应激整合中枢，甲状腺素释放激素、5-羟色胺、儿苯酚胺等中枢介质也可能介导溃疡发生 吸烟 吸烟者PU较不吸烟者增加2倍 延缓溃疡的愈合和促使溃疡复发，增加溃疡病并发症吸烟 胃黏膜氧自由基增加，血小板活化因子等引起 黏膜直接损伤 烟碱降低幽门括约肌压力，胆汁反流入胃腔， 反向扩散入胃黏膜的H+增多；胆盐直接损伤胃 黏膜 影响PGS的分泌，降低黏液量和血流量 减少胰腺分泌碳酸盐，导致十二指肠持续酸化 精神因素 机制目前尚不清楚，可能与胃酸分泌增加，胃十二指肠血管收缩，黏膜血流下降所致 美国对4500位成年人进行13年的观察，其中68%位承认自己有紧张情绪，结果7%紧张情绪者罹患溃疡，正常人仅4%
12、，相对危险性为1.4-2.9 酒精 机制研究十分有限 动物实验中能明确诱发胃黏膜病变 当酒精浓度低于10%，一般胃黏膜无损伤；当浓度高于20%，内镜下见黏膜的损伤 饮食 辛辣食品致消化不良，机制尚不明 含/不含咖啡因的饮料刺激胃酸分泌，如可乐、咖啡和啤酒等，统计学无关系 牛奶不能加速溃疡愈合及预防复发 为缓解疼痛进食刺激胃酸分泌，不利于溃疡的 修复 遗传 PU家族中，溃疡的发病率明显较正常人高 单卵双生儿患溃疡病者占50%，双卵双生儿中仅占14% 罕见临床综合症 O型血者溃疡发病率较其他血型高1.3倍 治疗药物 抗酸剂 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂(PPI) 胃粘膜保护剂 胶体铋 抗生素质子泵
13、抑制剂（PPI）质子泵即H+，K+ATP酶，位于壁细胞的分泌小管膜，将壁细胞内H+排泌至胃液中；K+摄入壁细胞中奥美拉唑为H+，K+ATP酶抑制剂，使H+ 不能自壁细胞排出，胃酸减低质子泵抑制剂 2天内可解除溃疡疼痛 2周和4周十二指肠溃疡愈合率为85和97，胃溃疡愈合率为70和90 停药会复发Losec-mups特点 分子结构小 崩解快，起效早 较Losec有效成分高10倍 水和微酸溶液中彻底悬溶溶于果汁中，适合儿童吞咽予鼻饲管患者，降低成本雷贝拉唑（rebeprazole) pKa值高，易解离，药物起效快 在肝脏代谢主要是非酶代谢，不依赖细胞色素p450酶，CYP2C19遗传多肽性对药物的代谢无影响1 持续性抑制胃酸分泌2 药物间相互作用少埃索美拉唑（Esomeprazole） 奥美拉唑的S-异构体 生物利用度高 胃内pH4的时间更长 疗效优于前两代PPI胃黏膜保护剂CBS（De-No1） 硫糖铝（舒可捷、舒可菲） 前列腺素（PGE）-喜克溃 胃达喜-止痛、中和胆汁、保护粘膜瑞巴派特-促黏液分泌剂抑酸止酸药商品名化学名分类剂量用法耐信埃索美拉唑（镁 ）PPI20, 40mg片2040mg 1/日4周波利特雷贝拉唑钠PPI10mg片10-20mg 1/日4周洛赛克奥美拉唑PPI2
