《csa应用难治性肾病综合征课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《csa应用难治性肾病综合征课件（62页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、CsACsA在难治性肾病综合征中的应用在难治性肾病综合征中的应用难治性肾病综合征的认识难治性肾病综合征的认识l l排除排除: : “ “假假” ”难治难治l l“ “真真” ”难治难治“ “真真” ”难治难治- -（1 1）l l病理类型难治病理类型难治v 膜增生性肾小球肾炎（MPGN)v 局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)v 膜性肾病(MN)v 中，重度系膜增生性肾小球肾炎（包括部分IgA肾病)v 肾小球轻微病变性肾病（部分）l l病理类型轻，但出现：病理类型轻，但出现：1.1.激素依赖激素依赖2.2.激素抵抗激素抵抗3.3.激素加用其他免疫抑制药物无效激素加用其他免疫抑制药物无效“ “真
2、真” ”难治难治- -（2 2）难治性肾病综合征的治疗困惑难治性肾病综合征的治疗困惑l l大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用l l激素依赖、激素抵抗、频繁复发激素依赖、激素抵抗、频繁复发l l细胞毒类的副作用及疗效不佳细胞毒类的副作用及疗效不佳l l嘌呤抑制剂起效的相对缓慢嘌呤抑制剂起效的相对缓慢难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制l l循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜 上沉积上沉积l l炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及 损害损害l l补
3、体系统激活补体系统激活l l各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCR CalcineurinMAP kinasesIL-2IL-2IL-2 RIL-2 ROtherOther T cellT cell B cellB cellTarget of rapmycin(TOR)IL-15, IL-7, IL-9 et al.IL-15, IL-7, IL-9 et al.Cyclin/CDKCyclin/CDKMG2G1S de novo nucleotide synthesisGCanti-CD40LFK
4、506, CsAGCI I B BSirolimusT cellT cellGC-RGC-RNF-NF- B BMMFanti-IL-2R 舒莱、赛尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫免疫细胞活化过程细胞活化过程FTY720诱导归巢诱导归巢免疫抑制剂免疫抑制剂第一代第一代GCGC，CTXCTX，AZAAZA第二代第二代CsACsA第三代第三代MMFMMF， FK506FK506， SirolimusSirolimus第四代第四代OKT3OKT3，Anti-IL2-RAnti-IL2-R， FTY720 FTY720 ， Anti-CD40Anti-CD40，Anti-CD40L
5、Anti-CD40L， LeflunomideLeflunomide，Anti-CD80/CD86Anti-CD80/CD86， 化学结构化学结构l l新山地明活性成分环孢新山地明活性成分环孢 素分子结构素分子结构l l1111个氨基酸构成环状多肽个氨基酸构成环状多肽l l分子结构式分子结构式:C:C6262H H111111N N1111O O1212l l分子量分子量:1202.64:1202.64CH3CHCHCH2CHCH3CH HOCHCNMeValAbuMeGlyMeLeuMeLeuMeLeuCH3D-AlaAlaMeLeuValO环孢素分子结构作用机制作用机制l l新山地明选择性
6、、可逆性抑制新山地明选择性、可逆性抑制IL-IL- 2 2介导的介导的T T淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖1)1)新山地明抑制辅助新山地明抑制辅助T T淋巴细胞产生和释放淋巴细胞产生和释放IL-2IL-22)2)新山地明抑制细胞毒性新山地明抑制细胞毒性T T淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖3)3)新山地明抑制辅助新山地明抑制辅助T T淋巴细胞淋巴细胞/ /细胞毒性细胞毒性T T淋巴淋巴 细胞表面细胞表面IL-2IL-2受体的表达，从而抑制两种受体的表达，从而抑制两种T T淋巴淋巴 细胞活性细胞活性抗原提呈细胞T辅助细胞 CD4CsA供体 HLAIL-1 IL-2T辅助细胞 CD4T辅助细胞 CD8CsAIL
7、-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B 细胞B 细胞CD4CD8B 细胞补体激活肾 脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-3174)4)新山地明作用于细胞周期的新山地明作用于细胞周期的G G0 0和和G G1 1期期作用机制作用机制: :新山地明不
8、同于其他免疫抑制新山地明不同于其他免疫抑制 剂剂l l与传统免疫抑制剂相比与传统免疫抑制剂相比, ,新山地明的选择性作用机制新山地明的选择性作用机制l l未导致骨髓抑制未导致骨髓抑制( (动物模型和人体研究证实动物模型和人体研究证实) )1 1 l l显著降低严重感染显著降低严重感染2-52-5l l显著降低排斥反应发生率显著降低排斥反应发生率3-63-61.Wish JB.Transplant Proc 1986;18(suppl 2):15-18 2.Canadian Multicentre Transplant Study Group. N Engl J Med 1986;314:121
9、9-25 3.Canafax DM et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):192-6 4.Shaffer D et al. Am J Surg 1987;153:381-6 5.Sutherland DER et al. Am J Kidney Dis 1985;5:318-27 6.Feduska NJ et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):136-40药代动力学药代动力学新山地明新山地明 vs. vs. 传统环孢素传统环孢素l l吸收吸收l l分布分布l l代谢代谢/ /排泄排泄l个体间吸收差异很大l个体间
10、AUC曲线变化非常大l部分存在2个峰值l群体间血药浓度/用药不稳定环孢素血浓度(g/L)在稳定的移植患者中传统环孢素 的典型药代动力学图象吸收吸收: :传统环孢素局限性传统环孢素局限性0 2 4 6 8 10 12 时间（小时）03006009001200l l个体内吸收差异很大个体内吸收差异很大l l导致群体内血药浓度导致群体内血药浓度/ /用药不稳定用药不稳定许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著, 可达3倍29名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变12小时AUC（药物暴露）(h.g/L)500040003000200010000吸收吸收: :传统环孢素局限性传统环孢素局限性l l
11、传统环孢素的吸收局限性传统环孢素的吸收局限性l l吸收受多种因素影响吸收受多种因素影响l l生物利用度变异大生物利用度变异大吸收吸收: :传统环孢素局限性传统环孢素局限性n n 增加患者管理难度增加患者管理难度 n n 影响临床疗效影响临床疗效传统环孢素生物利用度%比例%吸收吸收: :传统环孢素局限性源自剂型化学特性传统环孢素局限性源自剂型化学特性亲脂性亲脂性, ,不溶于水不溶于水与水和与水和GIGI分泌液接触时分泌液接触时 形成大颗粒形成大颗粒巨乳液巨乳液高分子量高分子量GIGI粘膜通透性粘膜通透性 易被蛋白酶降解和灭活易被蛋白酶降解和灭活口服的吸收度低、变异大、不可预测口服的吸收度低、变异
12、大、不可预测降解和吸收需要降解和吸收需要 胆盐和胰酶参与胆盐和胰酶参与吸收吸收/ /血药浓度受血药浓度受 胆汁分泌和胃肠道动力的影响胆汁分泌和胃肠道动力的影响YY传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性新山地明新山地明: :全新剂型优化化学特性全新剂型优化化学特性l l新山地明剂型的进步新山地明剂型的进步表面活性剂亲水性溶剂亲脂性溶剂环孢素原药 微乳化技术带来新山地明微乳化技术带来新山地明的问世的问世 新山地明新山地明是环孢素微乳浓缩剂型是环孢素微乳浓缩剂型 新山地明新山地明是四种成分的精确平衡是四种成分的精确平衡 亲脂性溶剂亲脂性溶剂 亲水性溶剂亲
13、水性溶剂 表面活性剂表面活性剂 环孢素环孢素新山地明新山地明: :全新剂型优化化学特性全新剂型优化化学特性l l新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液环孢素原药传统环孢素剂型新山地明药物与水相溶新山地明新山地明: :全新剂型优化化学特性全新剂型优化化学特性l l满足环孢素最佳剂型的两个标准满足环孢素最佳剂型的两个标准最佳最佳环孢环孢 素素剂剂型型标标准准新山地明新山地明快速快速释释放放环孢环孢 素素 全部全部肠肠道都可吸收道都可吸收药药物物在被液体稀在被液体稀释过释过 程中，始程中，始终终使使 环孢环孢 素在吸收窗内保持微乳状素在吸收窗内保持微乳状 态
14、态0250500750100012345678910 11 12 13-10峰浓度(Cmax)用药Tmax用药谷浓度(Cmin)AUC (Total Exposure)时间(h)环孢素血药浓度(ng/ml)新山地明新山地明: :全新剂型改善吸收全新剂型改善吸收l l新山地明新山地明l l平均峰浓度平均峰浓度l l生物利用度生物利用度 (AUC)(AUC)l l达峰时间达峰时间YY传统环孢素基础药代动力学传统环孢素基础药代动力学59%29%1小时新山地明新山地明: :全新剂型改善吸收全新剂型改善吸收l l新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素020040
15、0600800新山地明传统环孢素新山地明传统环孢素T管开放T管关闭N=11N=7N=11N=5CmaxCoh(ng/ml)新山地明新山地明: :全新剂型改善吸收全新剂型改善吸收l l新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素剂量(mg)05,00010,00015,0000200400600800新山地明山地明AUC(ng/ml)48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量AUC关系药代动力学药代动力学: :分布分布l l环孢素广泛分布于机体各组织中环孢素广泛分布于机体各组织中l l浓度最高部位：肝脏、脂肪浓度最高部位：肝脏
16、、脂肪l l其次：脾脏、肾脏、胰腺其次：脾脏、肾脏、胰腺l l在血液中在血液中l l41-58%41-58%：红细胞：红细胞l l4-9%4-9%：淋巴细胞：淋巴细胞l l5-12%5-12%：粒细胞：粒细胞l l33-47%33-47%：血浆：血浆药代动力学药代动力学: :代谢与排泄代谢与排泄l l新山地明代谢新山地明代谢l l99%99%的在人体肝脏内通过细胞色素的在人体肝脏内通过细胞色素P-450P-450酶酶 被代谢为约被代谢为约1515种产物种产物l l新山地明新山地明排泄排泄l l代谢产物主要通过胆汁分泌代谢产物主要通过胆汁分泌l l经肠道排出体外经肠道排出体外l l少部分（少部分（6%6%）通过尿液排出体外）通过尿液排出体外l l少于少于1%1%经尿以原形排出经尿以原形排出新山地明药代动力学小结新山地明药代动力学小结新山地明更易于患者管理新山地明更易于患者管理l l吸收更快速、更完全吸收更快速、更完全l l生
