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1、冠心病抗栓治疗进展徐医附院心内科 王志荣ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的 重要临床表现斑块破裂处GP IIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GP IIb-IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块ACS的相关术语更新Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.抗拴治疗稳定型 心绞痛不稳定型 心绞痛非Q波心梗溶栓治疗Q波心梗分钟s-小时s天s-周sSTEMIUA/NSTEMI动脉粥样硬化 血栓形成新术语旧术语斑块破裂AT各阶段的抗栓治疗方案不同Libby P. Circ 2001;104:365,ASA 氯吡格雷 GP IIb/I
2、IIa 拮抗剂 肝素/LMWHASAASA 氯吡格雷无症状一级预防急性期(MI, IS)稳定的CAD PAD二级预防血小板在初级止血中起着关键作用TXA2ADP纤维蛋白原 凝血酶PF4-TGPDGF纤维蛋白PGI2聚集白色血栓释放粘附v WFECSE凝血过程复杂 ，多种机制参与血栓形成1. Mann KG. Thromb Haemost 1999;82:165-74 2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98IXIXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性通路组织损伤TFPITFPIvWF
3、 +VIII次级止血 核心因子:Xa血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为 冠状动脉疾病治疗的基石。抗栓治疗的重点是非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE ACS）患者、经皮冠脉介入治疗（PCI）围手术 期辅助治疗和ST段抬高心肌梗死（STEMI）辅助溶栓、 冠状动脉旁路移植术（CABG）后的治疗等。ACS 的抗栓治疗恰当应用抗栓治疗可改善患者的早期和远期临床预后及预防介入治疗的并发症。迄今为止，针对冠心病抗栓治疗的新型药物不断出现，并进行了大量循征医学研究，但仍存在一些 没有明确的问题，有待于更多的研究和统一认识。ACS 的抗栓治疗ACS 的抗栓
4、治疗 抗凝治疗 抗血小板治疗ACS抗凝治疗常用药物：1）普通肝素2）低分子肝素3）直接凝血酶抑制剂4）维生素K拮抗剂5）新型抗凝药物普通肝素普通肝素临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用aPTT的经典范围5070秒，而不考虑不同研究机构采用的凝血酶原活化剂反应的不同，这种统一化的aPTT治疗范围并不合理。合理的aPTT范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体定制。普通肝素何为APTT？APTT是指：将磷脂(部分凝血活酶)和激活剂加到血 浆中，经过孵育，加入适当浓度的钙离子，其纤维 蛋白形成的时间。磷脂及活化剂不同，测定结果也有差异。普通肝素一、磷脂种类及来源含磷酸的脂类称为
5、磷脂(PL)。其种类有磷脂酰胆 碱(PC，又称卵磷脂)，磷脂醇(PA)、磷酯酰肌醇(PI) 、磷脂酰甘油(PG)，神经鞘磷脂(SPH)，磷脂醇(PA)， 磷脂酰乙醇胺(PE，又称脑磷脂)等。试剂盒磷脂的来源：一是来源于动物，其主要磷脂种类是PE，二是来源于大豆，缺乏SPH、含PG、PA ，三是可人工合成，其脂体中成分可准确定量。 普通肝素二、不同激活剂对APTT的影响常用的激活剂有白陶土、二氧化硅微粒、鞣花酸等。Richard等研究三种各含白陶土、二氧化硅微粒、鞣花酸激活剂试剂盒的精度与灵敏度，结果发现：鞣花酸为激活剂可检出F活性低于50的甲型血友病，而白陶土只有当凝血因子活性12050000
6、 0 0 0 30 603(2880) 3(2880) 0(0) -2(1920) -2(1920) -4(3840)6h 6h次日晨 次日晨 6h 6h首剂5,000 U静脉推注，随后32,000 U/24h持续输注(40 U/mL)。 aPTT范围60-85s相当于肝素抗Xa活性在0.35-0.7 U/mL。 肝素给药方案aPTT重复注射 （U/kg)停止静脉滴 注时间改变滴速（U/kgh）下次测aPTT时 间10060 300 0 0 0 303 2 0 -2 -34-6h 4-6h次日晨 4-6h 4-6h首剂60U/kg静脉推注，随后12U/kgh持续输注。初次注射后6、 12、24
7、小时各测定APTT一次，并按表调整剂量。 低分子肝素LMWH是由普通肝素裂解和纯化得到的低分子量肝素（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与UFH相比具有更多优势。目前，绝大多数UFH的适应证可用低分子肝素取代。LMWH制剂对凝血酶的抑制程度较UFH为小，引起aPTT延长程度较轻。低分子肝素大部分临床试验均不要求根据抗Xa监测来调整药物剂量。LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性，此时 静脉UFH优于LMWH。直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了肝素类药物局限性，包括：无需抗凝血酶，对血栓结合的凝血酶仍有效，抑制
8、凝血酶介导的血小板活化，与PF-4无相互作用，血浆半衰期短，无需抗凝监测。主要为水蛭素及其衍生物。直接凝血酶抑制剂水蛭素（Hirudins）是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为60分钟，主要通过肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使aPTT和ACT等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的相关性。直接凝血酶抑制剂阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生 多种活性中间代谢产物。阿加曲班的半衰期不受肾功 能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。比伐卢定（Bivalirudin）是由20个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子
9、结合部位 相互作用。这类药物在冠心病抗凝治疗的证据正在积累。维生素K拮抗剂早年研究显示中低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，而出血并发 症增加。但有时仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林 联合用药的问题，包括下列情况：对于高危MI患者（包括大面积前壁MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史） ，推荐MI后3个月联合应用中等剂量VKA (INR 2.03.0)和小剂量阿司匹林（100mg/天）维生素K拮抗剂无阿司匹林过敏：有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等 ，采取两种治疗策略：阿司匹林（75-150mg）加华法 林（INR
10、 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5 ）抗凝。植入支架术后可联合阿司匹林（75-150mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0）。维生素K拮抗剂阿司匹林过敏：年龄0.5U/mL时缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发生严重出血患者的抗Xa活性大约在1.82.0IU/mL。ACS抗凝治疗： NSTE-ACS非介入性治疗3）直接凝血酶抑制剂（DTIs） NSTEACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，可用于肝素导致血小板减少症（HIT）的患者。ACS抗凝治疗： NSTE-ACS非介入性治疗4）新型抗凝药物 Xa因子抑制剂Fondaparinux
11、 OASIS-5研究，入选了2万例不稳定性心绞痛和NSTEMI患者，比较Fondaparinux（2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux组严重出血减少50%。研究支持Fondaparinux在NSTE-ACS的抗凝治疗中优于低分子肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。 ACS抗凝治疗： NSTE-ACS非介入性治疗ACS抗凝治疗： NSTE-ACS非介入性治疗指南推荐(AHA/ACC)*应在ASA和/或氯吡格雷的基础上同时应 用抗凝治疗,包括皮下注射LMWH及UFH静脉给药(I A)对于U
12、A/NSTEMI患者, 作为抗凝剂,相对 于UFH而言,依诺肝素应作为首选用药(除非24小时 之内准备进行CABG)(IIa, A) * ACC /AHA Practice Guideline 2002, www.acc.org, www.americanheart.orgACS抗凝治疗 NSTE-ACS 非介入治疗 STE-ACS非介入治疗 ACS PCI治疗1）UFH 作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者 的预防： 链激酶溶栓的病人，静脉普通肝素5,000U冲击 量，随后以1,000U/h(80kg)或800U/h（12h，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗 。 SYNERGY研究和A-Z研究提
13、示，交替应用UFH和LMWH可能导致出血危险增加，应该尽量避免。ACS PCI抗凝治疗STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例 非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（ 0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组， 结果依诺肝素组严重出血减少57%。如手术操作简单静脉0.5mg/kg 依诺肝素可使患者在术后马上拔鞘；如果手术时间长可选择0.75 mg/kg。ACS PCI抗凝治疗LMWH对ACT没有影响或影响较少，不能用来监测。最后一次静脉给药后4小时或皮下给药后6-8小时 ，可以拔除鞘管。PCI术后
14、短期应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的PCI术后无需常规应用。ACS PCI抗凝治疗STEMI： HART研究以及最新的EXTRACT-TIMI25研究提示，STEMI患者LMWH与UFH比较辅助溶栓治疗后冠脉血 管开通和远期心血管事件均优于普通肝素，而严重出 血没有明显增加，但是在进行PCI术中的抗凝治疗仍 然首选普通肝素。 ACS PCI抗凝治疗3）维生素K拮抗剂无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续 性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等 ，采取两种治疗策略：阿司匹林（75-162mg）加华法 林（INR2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.
15、5 ）抗凝。如植入支架术后可联合阿司匹林（75-162mg） 加氯比格雷（75mg）加华法林（INR2.0-3.0）。ACS PCI抗凝治疗3）维生素K拮抗剂阿司匹林过敏：年龄5 g/dL or ICH)动脉造影期间结果Sabatine MS, et al. N Engl J med. 2005; 352判断是否在急性心梗病人中，在阿司匹林（以及早期 使用美托洛 尔）的基础上加用氯吡格雷，是否会造成以下事件的降低复合终点（院内死亡，心梗及卒中）; 或单独的死亡率As presented by Dr Zhengming Chen to ACC 2005ACS 抗血小板(即时)治疗: STE-AC
16、S 非介入治疗-新的证据COMMIT /CCS-2 氯吡格雷和美托洛尔用于急性心肌梗死的疗效和安全性研究 Clopidogrel and Metoprolol in Mycardial Infarction Trial研究方案mit-ccs2.org治疗：氯吡格雷每日75 mg vs 安慰剂(两组均每日服用阿司匹林 162mg)入选标准：症状发作24小时内的疑似急性心梗 (ST 段改变或 LBBB)排除标准：急诊 PCI 或高危出血主要终点：住院4周内（或出院前）死亡 术后30天结 果更高负荷剂量（600mg氯吡格雷）组有更高的全面无事件生存 (P = .017).常规负荷剂量组术后有更多的病例有肌酸激酶 MB1x ULN,肌钙 蛋白和肌红蛋白的增加 (见下表)。标记物 (%)氯吡格雷 600 mg氯吡格雷300 mgP肌酸激酶-MB 1x ULN1426.036肌钙蛋白-12644.004肌红蛋白3046.015术后肌酸激酶MB，肌钙蛋
