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1、第二十三章 肾素血管紧张素 系统药理第一节 肾素血管紧张素系统血管紧张素转化酶 v降解 Ang I 为 AngII ，v降解缓激肽、 P物质与内啡肽 ，使之失活。vACE 有细胞型与血浆型两类 v对血压的调节主要决定于细胞型 ACE 的活性血管紧张素及其受体 v受体有 l 型 (AT1) 与 2 型 (AT2）两种。vAT1 受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等 多种器官和组织。被激活时 , 对心房与心室产生正性肌力作 用，血管收缩,血压升高。通过 AT1受体调节肾脏的血流动力 学与肾小球滤过。v AngII 对肾脏出球小动脉有收缩作用。第二节 血管紧张素转化酶抑制药临床上主要用于治疗
2、高血压、慢性心功能不全 一、化学结构与分类 -pril 1. ACE 抑制药的化学结构和构效关系 含 Zn2+ 的是 ACE 抑制药的必须结合部位。一旦结合 ,ACE 的 活性消失。与 Zn2+结合的基团有三类 ：v含有巯基 (-SH)如卡托普利。v含有羧基 (-COOH)如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。v含有磷酸基 (P00-）如福辛普利。 2. 活性药与前药多数药物为前体药 依那普利依那普利酸福辛普利福辛普利酸第二节 血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用基本药理作用（1）阻止Ang的生成及其作用：抑制血管收缩，醛 固酮分泌，血压升高，心肌增生。（2）保存缓激肽作用：抑制了缓
3、激肽的灭活，激动激 肽B2受体，使NO和PGI2生成增多，降血压，抗肥大。 （3）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。 （4）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2）（3） （5）对胰岛素敏感性增高：可能（2）（6）阻止血管重构：（1） （2）第二节 血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用 临床应用1.治疗高血压：尤肾性高血压 2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病 改善肾功能，舒张肾出 球小动脉起作用，三、不良反应v首剂低血压v咳嗽（常见）v高血钾-ADSv低血糖v肾功能损伤v妊娠与哺乳 v血管神经性水肿 v含SH 化学结构的 ACE 抑制药的不 良反应：味觉
4、障碍；白细胞减少；皮疹第二节 血管紧张素转化酶抑制药四、常用 ACE 抑制药的特点 卡托普利 (captopril) 第一个 【药理作用】v直接抑制 ACE 的作用 v降压作用起效快，降压持续时间约 812h。v胰岛素敏感性增高v含SH有自由基清除作用 。第二节 血管紧张素转化酶抑制药【体内过程】口服吸收快 , 生物利用度为 75%, T1/2为 2h, 在体内消除较快 。 【临床应用】v高血压（急性）v充血性心力衰竭v心肌梗死v糖尿病性肾病 第二节 血管紧张素转化酶抑制药四、常用 ACE 抑制药的特点 卡托普利 (captopril) 【不良反应】咳嗽、 SH青霉胺样反 应 、中性粒细胞减少
5、 特点：v作用比卡托普利强约 10 倍。v作用缓慢 , 持久 , 每日给药 1 次（T1/211h)v对血糖和脂质代谢影响很小 .v常见不良反应为干咳、 低血压、血管神经性水 肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。四、常用 ACE 抑制药的特点 依那普利 enalapril特点：v口服 不受食物影响,服药 23 天即可达到稳 态血药浓度,在肾功能减退患者 , 老年人与心 力衰竭病人应减量。v与 ACE 结合牢固 , 作用持久（达24小时） , 比 依那普利稍强,日服一次即可。v慢久四、常用 ACE 抑制药的特点 赖诺普利（捷赐瑞） lisinopril特点：v为前药 , 在肝脏中水解为贝那普利酸起效。
6、v作用强 , 持效时间长 , 日服一次即可 。疗效与依 那普利相似或稍强。v能增加肾血流、改善肾功能四、常用 ACE 抑制药的特点 贝那普利(洛汀新) benazepril四、常用 ACE 抑制药的特点 福辛普利(蒙诺) fosinopril特点：v是前药。v对心脑 ACE 抑制作用强而持久 , 对肾脏 ACE 抑制作用弱而短暂 。v由肝肾双通道排泄,在轻中度肾功能不全 者,连用10天不引起蓄积,故在肝或肾功 能减退患者,一般不需要减量 。v在乳汁中有分泌 , 哺乳妇女忌用。应 用1.适用于各期高血压；2.治疗急性高血压首选卡托普利;3.逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利;4.治疗高血压伴CH
7、F选卡托普利、依那普利及培哚普 利；5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和 苯那普利；6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全 。第三节 血管紧张素受体(AT1受体)拮抗药 一、基本药理作用与应用 氯沙坦 、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、他索 沙坦等sartanv选择阻滞AT1受体, 可用于高血压与心力衰竭的治疗 。v亦抑制心血管重构。AT1受体拮抗药与 ACE 抑制药比较及合用问题 比较：v在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。v ATl 受体拮抗药不产生咳嗽 , v作用比 ACE 抑制药更完全 。v ATI 拮抗药缺乏 ACE 抑制药的缓激肽-NO 途径的 心血管保护作用 , 也
8、无增敏膜岛素和降低血浆纤维 蛋白原的作用。v两者合用可以取长补短 , 增强疗效。二、 AT1 受体拮抗药【药理作用】v对 ATI 受体有选择性拮抗作用 , 活性代谢物作用比 氯沙坦强 1040 倍。v能拮抗 AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩 作用。v对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作 用。v促进尿酸的排泄作用,独有的v长期用药还能抑制左室心肌肥厚和 血管壁增厚。氯沙坦 (losartan/科素亚)二、 AT1 受体拮抗药【体内过程】口服吸收快，生物利用度为33%。t1/2为2小时,14%转变成EXP-3174其作用较母体强10 一40倍,且t1/2长为6一9小时 每天服用1次即可（24h平稳降压）。 【临床应用】 可用于高血压的治疗氯沙坦 (losartan/科素亚)二、 AT1 受体拮抗药【不良反应】氯沙坦的不良反应较少。 氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响 , 不引起直 立性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应 避免与补钾或留钾利尿药合用。 氯沙坦 (losartan/科素亚)v伊白（贝）沙坦(erbesartan)长效 v缬沙坦(valsartan) 长效 v坎替（地）沙坦 (candesartan)强效长效 谢谢！
