七 抗生素的发酵机制

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1、第九章 抗生素的生物合成与调节机制狭义抗生素:由微生物（包括细菌、放线菌、 真菌等）产生的在低浓度条件下，对特异微生 物（包括细菌、真菌、立克次体、支原体、衣 原体等）的生长有抑制作用的次级代谢产物或 化学半合成法制造的相同的和类似的化合物。广义抗生素： 由微生物产生的抗菌及抗其他病原微生 物的物质； 与微生物产物相同的化学合成物。即首 先发现于微生物代谢物中，如氯霉素； 以微生物产物为原料，经化学反应所得 的衍生物或盐类； 由以上三种来源的驱虫物质。 现代抗生素定义：一切由某些微生物产生的 ，能抑制微生物和其他细胞增殖的化学物 质。虽然青霉素对感染产生了不可思议的作用，但肺结核 仍然是当时棘

2、手的绝症。直到1952年，瓦克斯曼发现 了第一个能够有效治疗人类肺结核的药物链霉素 ，从而对肺结核的治疗迈出一大步。随后，氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉 素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年 ）、头孢菌素（1959年）、喹诺酮类（1980年） 也都相继被发现。 在一段时期内,人们曾普遍认为，人类健康将不再受 到严重的细菌感染的威胁。l由细菌引起的疾病，如结核病、肺炎、淋病以及其它 疾病都能够被至少一种抗生素治愈。l时过境迁，现在有越来越多的由新型细菌感染 所造成的死亡病例，而我们对这些病例出现的 预警机制还很不完善，这是一个不容忽视且令 人痛心的问题l加

3、拿大魁北克省舍布鲁克大学附属医院的专家 日前透露，从2003年年初至今，一种普通的肠 道细菌梭状芽孢杆菌历经两年变异，已成 为致命的“超级病菌”，它可引起65岁以上老 年人和服用抗生素的病人产生严重痢疾，并最 终致死。l该病菌已使这家医院的100名病人死亡，如不 采取紧急行动，这种“超级病菌”很可能会引 发一场致命传染病的蔓延。 l最近几年出现了一批抗万古霉素的新型致病 菌。这些抗性菌株常常居住在医院的病房中 ，造成了越来越多难以治愈的医源性传染病 的发生。l对抗万古霉素菌种的自然选择作用，普遍认 为是由动物饲料中相关抗生素的广泛使用所 造成的。l目前，传染病专家们已经开始敦促医院进一 步健全

4、卫生服务体系，并向议员们施压，出 台相关的法律，禁止在农业生产上使用抗生 素。研究人员也已经修改了万古霉素的部分 化学结构，生产出若干类万古霉素衍生物， 以期杀灭对万古霉素有抗性的细菌。l分类：l-内酰胺类抗生素 l氨基糖苷类抗生素l大环内酯类抗生素 l氯霉素类抗生素 l四环素类抗生素 l其他类抗生素l1、-内酰胺类抗生素l1）青霉素l 青霉素在临床上主要用于治疗葡萄球菌传染症如 脑膜炎、化脓症、骨髓炎等，溶血性链球菌传染症如 腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒等。l 已有的研究认为，青霉素的抗菌作用与抑制细胞 壁的合成有关。 革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖 占细胞壁干重的5080（革兰氏

5、阴性菌为110 ）、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。其中肽聚 糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和短肽单元的网状生物 大分子，在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽 酶。青霉素作用的部位就是这个转肽酶。 l l 由青霉菌所产生的一类抗生素类物质总 称为青霉素。青霉素发酵液中含有5种以上天 然青霉素（如青霉素F、G、X、K、F和V等） ，它们的差别仅在于侧链R基团的结构不同， 其中青霉素G在医疗中用得最多，它的钠或钾 盐为治疗革兰氏阳性菌的首选药物，对革兰 氏阴性菌也有强大的抑制作用。青霉素的结 构通式可表示为（见下页）l l2）半合成青霉素l 氨苄青霉素和羟氨苄青霉素这样的 抗生素是以天然抗生素为原料

6、，经过“ 加工”（即化学或生化反应）而得到的 ，所以称为半合成抗生素。自1959年以 来，各国报道的半合成青霉素已达上千 种。 l3）头孢菌素：l 是以冠头孢菌培养得到的天然头孢 菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而 得到的一类抗生素。常用的约30种，按 其发明年代的先后和抗菌性能的不同而 分为一、二、三、四代。 l第1代头孢菌素：60年代初开始上市的， 包括头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等l特点：对G+菌较强；-内酰胺酶较差； 有肾毒性；l第2代头孢菌素：头孢孟多、头怨呋辛、 头孢克洛等；l特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆 菌无效；-内酰胺酶较稳定； 肾毒性 低；l第3代头孢菌素：噻肟头

7、孢、头孢哌酮、 头孢他定等；l特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆 菌有效；-内酰胺酶较高稳定性；基本 无肾毒性；l笫四代头孢菌素：l 第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作 用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感 染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗 等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性 能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第 四代头孢菌素。青霉素G半合成青霉素阿莫西林（羟氨苄青霉素）头头 孢孢 菌菌 素素l2、氨基糖苷类抗生素l 链霉素发明于1944年。它的抗结核杆菌的 特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此 ，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以遏 制。 链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取 的抗菌素。

8、属于氨基糖甙碱性化合物，它与结 核杆菌菌体核糖核酸蛋白体结合，起到了干扰 结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑 制结核杆菌生长的作用。 l卡那霉素：硫酸卡那霉素是一种氨基糖苷类抗 生素。对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克 雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌 属等均有良好抗菌作用；脑膜炎球菌、淋球菌 等对本品也大多敏感。 l庆大霉素：主要用于治疗严重革兰阴性杆菌感 染，如败血症、肺炎、脑膜炎及骨髓炎等，常 与-内酰胺类或其他抗菌药联合用药，但不 应置于同一容器中混合使用。 l巴龙霉素；l核糖霉素；l新霉素等l3、大环内酯类抗生素l十四元大环的抗生素：红霉素琥乙红霉素罗红霉素l十六元大环

9、的抗生素：麦迪霉素交沙霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素白霉素等l红霉素：由链霉素产生，是一种碱性抗 生素。其游离碱供口服用，乳糖酸盐供 注射用。l抗菌谱与青霉素相似，且对支原体，衣 原体，立克次体等及军团菌有抗菌作用 。适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起 的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿 道感染(包括非淋病性尿道炎)、军团菌 病、白喉(辅助治疗)及白喉带菌者、皮 肤软组织感染、百日咳、敏感菌(流感杆 菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球 菌等)引起的呼吸道感染(包括肺炎)、以 及淋病、梅毒、痤疮等。 l乙酰螺旋霉素：为螺旋霉素的乙酰化衍 生物，属16元环大环内酯类。l对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓

10、性链球菌、粪肠球菌等革兰阳性球菌具 良好抗菌作用。对李斯特菌属、卡他莫 拉菌、淋病奈瑟菌、胎儿弯曲菌、流感 嗜血杆菌、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、 拟杆菌属、产气荚膜杆菌、痤疮丙酸杆 菌、消化球菌和消化链球菌以及衣原体 属、支原体属、弓形体、隐孢子虫等亦 具抑制作用。 l4、氯霉素类抗生素l 用于敏感菌引起结膜炎，角膜炎，眼睑缘炎 及沙眼；外耳道炎。外用治疗痤疮，酒糟鼻，脂 溢性皮炎等疗效显著。对革兰阴性菌，如沙门菌 属等抗菌作用较强，对立克次体，衣原体，绿脓 杆菌也有抑制作用。 l5、四环素类抗生素l四环素类抗生素是由放线菌产生的一类 广谱抗生素，其结构均为菲烷的基本骨 架，该类抗生素已淘汰。l

11、6、其他类抗生素如林可霉素l林可霉素又名洁霉素，是由链霉菌4-1024所 产生的一种抗生素。l第一节 抗生素的生物合成l一、次级代谢与初级代谢的关系l 1.基本概念l 初级代谢：是指微生物合成它们生 长所必需的物质，诸如：糖、氨基酸等 以及由这些化合物形成的高分子物质， 如：多糖、蛋白质、核酸等的代谢，称 之为初级代谢。那么，这些化合物统称 之为初级代谢产物。l l次级代谢：是指微生物在生长后期进行 的与他们的生长无明显关系的代谢，这 一类的物质统称之为：次级代谢产物。 例如：抗生素、激素、某些酶制剂等。l其特点为：结构比较复杂，其合成的代 谢过程比较复杂，大部分的合成机制到 目前为止，尚没有

12、搞清楚。l 2、菌体代谢：l 许多抗生素等次代谢产物的基本结 构是由少数几种初级代谢产物构成的， 所以次级代谢产物是以初级代谢产物为 母体衍生出来的，次级代谢途径并不是 独立的，而是与初级代谢途径有密切关 系的，如下图所示：l从上图可以看出，许多物质处于代谢的分 叉点上，例如：CH3CO-SCoA，是葡萄糖糖 经HMP、 EMP生成的中间物质，经羧化后 可形成丙二酰辅酶A，丙二酰辅酶A可用于 脂肪酸的合成上，进而又可经多次重复缩 合、环化等形成四环素类或其他抗菌素等 次级代谢产物，而CH3COSCoA又可以进入 TCA循环，这类物质称之为：分叉中间体 ，还有丙酮酸、草酰乙酸、莽草酸等；l这些分

13、叉中间体把微生物的次级代谢和初 级代谢紧密地联系起来。l由初级代谢产物衍生的次级代谢产物的 生物合成途径：l表7-2，七种l这些次级代谢途径中涉及的酶有的是初 级代谢的酶，也有次级代谢特有的酶；l初级代谢和次级代谢都受菌体的代谢调 节，与抗生素合成有关的初级代谢途径 受控制时，次级代谢产物（抗生素）的 合成必然受影响。l3、遗传代谢：l初级代谢产物：核内遗传物质控制；l次级代谢产物：一般核内和核外遗传物 质控制，少数只由核内遗传物质控制；l质粒产物：代谢产物的形成取决于由质 粒产生的酶所控制的代谢途径。l图7-2次级代谢产物的生物合成与初级代 谢产物的关系二、抗生素的生物合成类型目前世界各国实

14、际生产和应用于医疗的抗生素约 有120多种，其中以-内酰胺类抗生素、四环素类和 氨基糖苷类、大环内酯类为主要抗生素。也可以划分 为：1.蛋白质衍生物； 1）简单的氨基酸衍生物：如环丝氨酸等 2）寡肽抗生素：如青霉素、头孢菌素等 3）多肽类抗生素：如杆菌肽等 4）多肽大环内酯类抗生素：如放线菌素等 5）含嘌呤和嘧啶碱基的抗生素：如嘌呤霉素等 2.糖衍生物； 1）糖苷类抗生素：如链霉素等 2）与大环内酯连接的糖苷类抗生素：如红霉 素等 3）其他糖苷抗生素：如新生霉素等3.以乙酸为单位的衍生物； 1）乙酸衍生物的抗生素：如四环类抗生素等 2）丙酸衍生物的抗生素：如红霉素等 3）多烯和多炔类抗生素：如

15、制霉素等l三、几种抗生素的生物合成：l1、青霉素G、头孢菌素的生物合成：l1）青霉素G的合成：la-氨基己二酸 + 半胱氨酸 + 颉氨酸 异青l霉素N 6-APA 青霉素Gl6-APA（6氨基青霉烷l酸）：-内酰胺类l抗生素的重要中间体。 三肽合成酶、异青霉素合成酶三肽合成酶、异青霉素合成酶酰基转移酶酰基转移酶青霉素酰化酶青霉素酰化酶6-APA2青霉素G半胱氨酸颉氨酸苯乙酰基2）头孢菌素C的合成：a-氨基己二酸 + 半胱氨酸 + 颉氨酸 异青霉素N 青霉素N 头孢菌素C扩环、羟化、转乙酰、消旋扩环、羟化、转乙酰、消旋三肽合成酶、异青霉素合成酶三肽合成酶、异青霉素合成酶异构酶异构酶l2、链霉素的

16、生物合成：l链霉素是有链霉胍、链 霉糖和N-甲基-L-氨基葡 萄糖组成的三糖。l1）链霉胍的生物合成： 如图7-6lD-葡萄糖 环己六 醇-1-磷酸酯 肌 -环己六醇 链 霉胍l2）链霉糖的生物合成：l由葡萄糖合成，如图7-7，dTDP-葡萄糖 经分子内重排反应，最后转化为二氢链 霉糖。l3） N-甲基-L-氨基葡萄糖的生物合成：l如图7-8假设途径，由D-葡萄糖经一系列 反应，最后合成N-甲基-L-氨基葡萄糖。l最后由上面三部分合成链霉素。l3、红霉素的生物合成：大环内酯类抗生素是以12 18元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷 键和13个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结 构相似的抗生物质。 红 霉 素 A 结 构 式l红霉素的生物合成反应过程：l丙酰-SCoA + 6 二甲基丙二酰-SCo