空调净化和洁净级别

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1、空调净化和洁净级别空调净化和洁净级别 - -对无菌万级及非无菌药品的洁净要求对无菌万级及非无菌药品的洁净要求提出的问题较系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级 区” 的管理 介绍美国、欧盟的洁净区分级管理国内外洁净区标准研讨 欧、美和WHO标准回顾 F 基本概念 F 标准介绍 F 发展趋势 F非无菌药品 我国现有标准的误区F万级无菌F更衣室 HVAC-检漏和风速测试英制标准中把1立方英尺中直径0.5m 的微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每 立方英尺中的粒子数有100个。 1米 = 3.28英尺1米3 = 35.29英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的100级级别、

2、定义及概念我国GMP与国际间差距中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药 显而易见，我国规范篇幅过短中外GMP篇幅比较（中文字数）分类类通则则无菌药药品小计计WHO GMP2.6 1万3.6万EU GMP 2 1万3万FDA CGMP 27万9万中国GMP0.740.15万1万FDA 无菌药品GMP指南行业指南 无菌制造工艺生产 无菌药品的CGMP 5万字行业指南 人用药厂及兽药厂上报 灭菌工艺验证指南 2万字欧、美无菌药品GMP CGMP 无菌药品7万字（5万+2万） 欧盟无菌药品 1万字2005-09-21有增补 版，与FDA2004-09标准 已经一致 中国无菌药品0.15万字无

3、菌万级的由来对非无菌药品的环 境要求欧盟无菌药品GMP附录洁净区悬浮粒子分类系统对照表WHO （GMP）美国 （209E）美国 （习惯习惯 分类类 ）ISO/TC （209）EEC （GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8DUSP28 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准范围围级级 别别 名 称 0.5m电电 子 工 业业国际际制(公)美国惯惯用(英)粒子数 /m3粒子数/ ft3 M110.00.283 M1.5135.31.00 M21002.8 M2.51035310.0 M31 0002

4、8.3制 药药 工 业业M3.51003 530100 M410 000283 M4.51 00035 3001 000 M5100 0002 830 M5.510 000353 00010 000 M61000 00028 300 M6.5100 0003 530 000100 000 M710 000 00028 3000USP28 洁净级别标准表药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2区域级别级别浮游菌 cfu/m3表面菌*手套*衣服*关键键区 M3.51

5、00 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区有气流组织风速的要求悬浮粒子动态连续监控的要求须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控美国的洁净度标准欧盟 GMP 2002 微粒指标A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值） 级别分动态及静态；5m ：5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000 B3 5000350 0002 000 C350 0002 0003 500 00020 000 D3 500 00020 000不作规规定不作规规定WHO GMP-2002 说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经 15-20分钟（指导值）自净

6、后，洁净区的粒子应 达到表中的静态标准。 药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平 应当保持表2中的A级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可 以接受的。 WHO GMP-2002 说明-2 A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各 种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风 ，风速为0.4520m/s（指导值）。 B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和 操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于 20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的 气流方式。 指标标中用0.5-5.0m，因接近5m的大微粒占的比例比

7、较较小，对测试对测试 数据影响不大，总总体上看，WHO还还是 低于欧洲标标准级别级别b空气样样 CFU/m3沉降碟 (90mm) CFU/4小时时接触碟 (55mm)CFU/碟5指手套 CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度WHO的A区的微生物指标均为3 个菌欧美的标准均为1，意在不得检出最难点是操作人员手套及工作服a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关b) 关键区（高风险区）有风速及气流组织要求c) 对关键作业采用双重安全措施 BA 级d) 欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超 1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药

8、品生产 企业实际执行的标准。国际GMP对洁净度基本要求欧盟标准的四大难点nA区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检 出微生物（指标 5 Pa高效过滤 中效过滤低噪音风机循环回风242 4510% RH 30 Pa空气 帘膜百级层流B区/万级无菌区万级区回风百级无菌区与百级无菌区与- -无菌万级无菌万级检漏无菌制造工艺车间平面示意图-国际 WHO标准冻 干冷却准备 preparation轧盖 capping暂存？目检inspection缓冲 容器具清洁 cleaning配制 Prepa.暂存瓶子 暂存称量 dispensing原料 存放更-1更-2更-3更-6更-5更-4更-1更-2更-

9、3办公室 office中控 in-proc备件 spareparts维修贴签labeling缓冲包装材料 Pack. material成品 冷藏过滤 filtration走 廊人流灭 菌脱包PBPBHTPB洗瓶灭菌Tunnel sterilizer 暂存 holding灌封 Filling灭菌？更 衣灭 菌设计的误区-示例万级区不符合WHO-GMP带来的麻烦几个问题 1、药液接收？ 2、灌装：有套筒 式罩，洁净度？ 3、半压塞传输？ 4、轧盖10万级， 标准偏低，现欧 盟要求为100级冻干机房配液 过滤接 收灌装腔室器具 灭菌胶塞 灭菌小瓶 洗灭洁具轧盖？人 员10万级1万级10万级无菌衣？进

10、包装-万级区方式-简生产人员脱衣换鞋物 料穿 衣洗手M衣柜脱洗穿压差表万级称量缓冲临时 人员往包装往万级更衣室进万级生产区及洗衣脱衣鞋脱衣鞋穿袜衣穿袜衣洗衣房缓冲工艺走廊万级走 廊单独脱鞋？后缓冲室？ 洗衣房的设置方式？万级更衣及洗衣-简缓冲主 要 为洗衣 设脱衣、脱鞋洗手 穿万级衣鞋脱衣、脱鞋洗手穿万级 衣 鞋缓 冲万级洗衣 房万 级 工 艺 走 廊10万级区更衣示例洗衣烘干洁具间十万级存储区脱衣换鞋脱衣换鞋洗手洗手穿衣 穿衣手消毒整衣洗衣？ 换鞋？ 传递？ 对产品质量 的意义？HVAC 检漏及风速测试百级层流与百级乱流比较 高效过滤器的检漏风速测试送风速度和换气次数q 达到动态洁净度标准，

11、须一定的条件q 换气次数，单位： 次/小时总送风量房间体积 q 风速，层流要求 0.45 （120%）米/秒q 折算-比较：二者有级别差异（比较）v以高效送风替代层流是没有理由的vSVP灌装随意取消层流也是不安全的层流与高效送风比较v设高效过滤器的面积为1米2，从 送风口到被保护面的距离为2.5米 ，按送风速度0.45米/秒计v每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒3600秒1米2=1620米31620m3（1m22.5m）= 648次/小时v乱流100级，一般30-50次/小时v层流百级-乱流百级：天壤之别1米2.5米工作面0.45米/秒return单向流/层流将脏空气置换乱流-紊流 将

12、脏空气稀释0.36 m/s气流方式及影响 DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m, 3500个/升) 检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法：过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空 气中含80100微克的DOP气溶胶，然后使用一 只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描， 采样速度不得低于0.3m3 /min。扫描整个过滤表 面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。高效过滤器（高效过滤器（HEAPHEAP）性能试验性能试验 下游侧0.3m和0.5m粒径分别310-4与110-4，作合格论 如某点读数的窜透率0.01，说明该点 有泄漏，应修补 累计修理面积总面积的5%时，过滤器应

13、报废。 检漏评价检漏评价DOP-1DOP发生仪 DOP检测仪探头高效过滤器检漏：DOP测试仪DOP-2用氮气压缩 气溶胶粒子风管DOP Deoctylphthalate 邻苯二甲酸二辛酯 PAO Ploy-alpha-olefin 聚-烯烃DOP-Man产生粒子：0.3 上游浓度：百万级高效过滤器应达到的滤除率： 99.97 穿透率： 0一些企业采用拆除中效过滤器测试法风速测试风速测试风罩风罩顶棚顶棚测口测口仪器：仪器： 热球风速仪 精度0.01m/s3%, 量程030m/s，集风罩。方法方法 用集风罩住送风口， 测出风口平均风速取15分钟内测量的风速平均值， 按不同位置编记录测定值，计算平均风速。 评估标准评估标准 垂直单向流面风速v0.35m/s 水平单向流面风速v0.45m/s注:仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净 度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该 装置达到100级。数据处理Thanks for your attantion