多组分反应.ppt

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1、第六讲 多组分反应1三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个 包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程被称 为多组分反应（Multicomponent Reaction ，MCR ）多组分反应过程中至少涉及两个以上的官能团， 可将其视为多个双分子反应的组合体。它不是单 纯几个双分子反应在数量的叠加，还必须根据多 米洛规则进行有序的反应。一、引言2由于加成反应过程中所丢失的原子少于取代反应 ，更符合原子经济性的原则，因此组成一个理想 的多组分反应的双分子反应，应尽可能都是加成 反应，而不是取代反应。与传统的双分子反应相 比，多组分反应在产生分子结构的复杂性和多样 性上具有很大的优势。3如下图

2、所示，一些单分子反应及双分子反应同多 组分反应一样，也可按照多米洛过程进行。4这三类多米洛反应过程在一个操作步骤中均产生了多于两 个的化学键，因而在创造分子的复杂性方面都很高效。但 是与单分子和双分子多米诺过程相比较，多组分反应还具 有以下几个优点：1、比单单分子和双分子的多米诺过诺过 程更具会聚性。 2、通过过起始原料的自由改变变容易引进进分子的多样样性 。 3、起始物易制备备或已商品化。 4、理论论上可产产生的化合物数目巨大。 5、避免了保护护-去保护护步骤骤 6、一步反应应很容易实现实现 自动动化生产产5与单分子和双分子多米洛过程相比较，多组分反应独 具以下优点：6与此相反，单分子的多米

3、诺反应虽然也能一步引进结构的复杂性，但前体的线性制备往往需要和多合成步骤，因此它在多样性导向合成中的应用受到一定程度的限制。7二、多组分反应的历史回顾许许多重要的人名反应应都属于多组组分反应应。早期的有Strecker氨基酸合成、Hantzsch二氢氢吡啶啶合成、Biginelli二氢嘧啶氢嘧啶 合成、Mannich和Passerini反应应等，这这些发现发现 于大约约一个世纪纪之前的反应应至今仍然在特定类类型化合物的合成设计设计 中保持着活力。8N9近几十年新发展的一些重要的MCR：1011在20世纪纪50年代末期，Ugi发现发现 的一个新四组组分反 应应Ugi-4CR，是在过过去10年中被

4、研究最多的 反应应之一。它是利用醛醛、胺、羧羧酸和异腈腈间间的反 应应一步合成-酰酰胺基酰酰胺的方法。当把这这四个化 合物混在一起时时，在想象中它们们互相间间会按不同 的次序发发生各种可能的反应应，从而导导致极其复杂杂 的混合产产物。但实际实际 上在大多数情况下，Ugi反应应 的机理很复杂杂，它可能按如下的反应过应过 程进进行： （1）亚亚胺的生成；（2）亚亚胺被酸质质子化；（3） 亲电亚亲电亚 胺盐盐和亲亲核羧羧基阴离子对对异腈腈的-加成； （4）分子内的酰酰基迁移。121961年Ugi发表了用Ugi四组分反应（Ugi-4CR）合成的 第一个化合物库。其反应机理如下：Ugi-4CR的产物一般

5、是一个直链多肽类化合物。13Ugi-4CR除了具有引进结进结 构的复杂杂性和分子的多样样性等特点外，还还兼具有绿绿色化学和原子经济经济 性的优势优势 。因为为在产产生四个化学键键的整个转转化过过程中，这这个四组组分反应应的唯一副产产物仅仅仅仅 是水。从高能量的二价异腈腈碳到四价酰酰胺碳的转转化，为为反应应提供了驱动驱动 力。14Ugi-4CR和Passerini反应应（P-3CR）在反应应机理上很接近。不同的是在Ugi-4CR中，和异腈腈反应应的亲电试剂亲电试剂 是一分子亚亚胺，而在Passerini反应应中则则是醛醛。因为亚为亚 胺是由醛醛和胺反应应得到， Ugi-4CR相当于把一分子胺融合

6、到了Passerini反应应中。多一个氨基官能团团的引入使得Ugi-4CR在有机合成中的应应用前景比Passerini-3CR反应应更广阔阔一些。15一个典型的Ugi 3CR/4centers。把-氨基酸(2)、醛（3）、和 异腈（4）混溶于甲醇中，在简单的加热条件下就可以以很好的 收率得到重要的医药中间体-内酰胺（1）。16三、多组组分Passerini 反应应的研究进进展多组组分Passerini 反应应( PCR) 首次报报道于1921 年， 该该反应应是主要涉及一分子醛醛、一分子异腈腈和一分子 羧羧酸或者醇的一种反应应，反应产应产 物是双官能团团化合 物-酰酰氧基酰酰胺或者-烷烷氧基酰

7、酰胺。这类这类 化合物是 重要的有机中间间体，通过过它们们可以合成许许多重要的 天然产产物、复杂杂分子及药药物分子，具有很好的使用 价值值和广阔阔的应应用前景。171、 非对对映选择选择 性Passerini 反应应非对对映选择选择 性反应应主要是指在反应应体系不另 外加入手性试剂试剂 ，而是利用反应应原料本身带带有手 性，具有手性诱导诱导 作用，使得反应应得到的产产物表 现现出一定的对对映选择选择 性的反应应。Ostaszewski 等报报道用N 保护护具有手性的氨基 酸来作为为酸组组分进进行PCR 反应应( 式1) ，并考察了 不同的氨基酸对对反应产应产 率和非对对映选择选择 性的影响 ，

8、部分研究结结果表现现出很好的非对对映选择选择 性。18其中，当R1和R2为为苯基、反应时间为应时间为 20h、保护护 基PG = Bz 时时，产产率为为39% ，产产物S /R 构型的比 例达到94 6；而PG = Boc（叔丁氧羰羰基）时时，产产 率为为86% ，产产物S /R构型的比例高达99 1。19立体选择选择 性PCR 反应应是通过过在反应应体系中加入 手性诱导诱导 催化剂剂来得到立体选择选择 性PCR 产产物的 反 应应。2003 年，Domling 等率先报报道了立体选择选择 性PCR 反应应( 式4) ，虽虽然其产产物的立体选择选择 性不 高，但是极大地鼓舞了人们寻们寻 找更好

9、的手性催化 剂剂来实现实现 立体选择选择 性PCR 反应应。2、 立体选择选择 性Passerini 反应应202004 年，Schreiber 等用手性的有机铜铜配合物作 催化剂剂来催化羧羧酸、醛醛和异腈腈的PCR 反应应( 式 5) ，获获得-酰酰氧基酰酰胺的产产率达到72% 98% ，ee 值值62% 98%。21有机铝铝手性配合物是一类较类较 好的立体选择选择 性PCR 反应应的催化剂剂。Wang 等研究了醛醛、异腈腈和羧羧酸 反应选择应选择 性生成手性-烷烷氧基酰酰胺( 式9) ，比较较 了手性催化剂剂1 和2 的选择选择 性催化效果22结结果显显示催化剂剂1 优优于2 ，他们们用1

10、 加路易斯酸 Et2 AlCl作催化剂剂，其用量为为底物的10% ，3 种原 料和催化剂剂的用量比为为1 1 1 0. 1，以甲苯作溶 剂剂，在40 反应应48h，反应应的产产率和ee 值值分别为别为 51% 70% 和68% 99%。该该反应应的立体选择选择 性与所用的醛醛和异腈腈有关，如用活性低的芳香族 异腈腈代替脂肪异腈腈，反应应的立体选择选择 性会增加， 而用 位带带有支链链的脂肪醛醛，则则表现现出很好的选选 择择性。23由于PCR 反应应的产产物是多官能团团化合物，也 是重要的有机中间间体，具有广泛的的应应用价值值， 因此，有关PCR 反应应应应 用的研究报报道较较多，这这里 只简简

11、要介绍绍几个最新的具有代表性的研究。Kaim 等报报道一种新的PCR 反应应：在甲醇溶 剂剂中，异腈腈与酚衍生物和醛醛或酮酮反应应，以较较好的 产产率得到-烷烷氧基酰酰胺。3、Passerini 反应应的应应用24Gulevich 等考察三氟甲基羰羰基化合物参与的 PCR 反应应，以较较好的产产率得到带带有三氟甲基的 产产 物Depsipeptides。25Zhu 等报报道了在强氧化剂剂O-碘酰酰基苯甲酸( IBX) 的作用下，用醇替代醛醛进进行的PCR 反应应， 该该反应应的一个突出优优点是特别别适用于替代一些不 稳稳定醛醛参与反应应。他们们考察了不同的溶剂剂，如二 氯氯甲烷烷、乙醚醚、甲苯

12、、THF、乙酸乙酯酯、乙腈腈和 二氯氯乙烷烷，对对反应应的影响，结结果表明，以THF 作溶剂剂效果最佳。26Neo 等通过过-羰羰基醛醛与异腈腈、醋酸的PCR 反 应应，先形成-羰羰基乙酰酰氧基酰酰胺，然后将其在氯氯 化铵铵的水溶液中用锌锌粉还还原，得到-羰羰基酰酰胺类类 化合物。27Dai 等的研究证实证实 ，在路易斯酸存在的条件 下，以异腈为腈为 基础础的多组组分反应应，可以用异腈腈替 代胺进进行，并且通过过Passerini 三组组分反应产应产 物实实 现现Ugi 四组组分反应应，且反应应具有较较好的收率 醛、胺、羧酸和异腈28三、多组分反应的最新进展（一）离子机理1、异腈参与的多组分反

13、应 异腈具有与亲电试剂（sp2和sp碳）和亲核试剂进行 -加成反应应的特性。在经经典的Ugi-4CR 反应应中，-加 合物通过不可逆转的分子内酰基转移反应转化成最终 产物。随着研究的深入，两类新的-加合物的转化 反应被人们认识到： （1） -加合物通过简单的结构互变（通常为1， n-氢迁移）形成杂环化合物。 （2） -加合物与另一个活性相匹配的预置官能团 发生不同于酰基转移的分子内反应，形成一个复杂的 杂环化合物。29三个工业研究小组各自独立报道了从醛、异腈和2-氨基氮烯 （5）合成1，2-a环的咪唑杂环（9）的三组分反应。该反应可被 质子酸和路 易斯酸催化30最近报道了利用-异腈酰胺的双反应

14、性来合成5-氨 基恶唑的三组分反应反应在甲醇中进行。研究发现在路易酸（溴化锂）或弱质子酸 （氯化铵、催化量的樟脑磺酸）存在下，同样的缩合可以发生 在非质子惰性溶剂甲苯中。312、无异腈参与的多组分反应 Rodriguez报道了一个合成稠杂环（19）的三组分反应 ，三组分分别为1，3-二羰基化合物（16）、- 不饱和羰基化合物（17）和带有亲核性官能团的胺（ 18）。分子筛作为 脱水剂的存 在至关重要32（二）自由基机理典型的自由基聚合反应链具有的特点其实包含了一个多组分 反应所必需的基本条件。如果有效地控制聚合反应中的每一 步，一个多组分反应就发生了。下图所示为自由基受体。通过对自由基极性（亲

15、核性或亲电性）、自由基引发剂、链 体系淬灭技术，如单电子转移过程等的综合考虑，很多C1（ 如一氧化碳、异腈和磺酰肟醚）和C2 （如烷基烯、炔）合 成子都可以通过自由基反应结合在一起。33Ogawa报道了利用三个C2合成子和二苯联硒的反应来 合成多官能团取代的环戊烷衍生物（29）的方法。 如下图所示，各烯烃双键极性上的差异控制了整个 反应的加成顺序，使得整个自由基加成过程具有高 度的选择性。34（三）混合机理1、自由基和负离子机理的组合自由基链反应中的某一自由基中间体又被可继续 还原成负离子，如果所形成的负离子能和另一个亲电 底物反应，那么一个包含了自由基和离子机理的多组 分反应就产生了。下图所

16、示为金属锌参与了烷基碘化物、缺电子烯 烃和羰基化合物的三组分偶联反应。第一个碳-碳键的形成是一个自由基过程，而第二 个碳-碳键的形成则是通过一个离子机理。35双环化合物31的生成通过同样的反应机理。362、自由基和金属催化过程的组合自由基反应链被碳负离子对亲电基团（通常为酮 或亚胺）的亲核加成所终止。研究发现，在合适 的过渡金属催化下，亲核试剂也可以起到同样作 用。如下图所示，在一个钴配合物的存在下，烷 基溴化物、二烯和硅基氯化甲基镁发生反应，以 84%的产率生成高烯丙基硅烷32。37该该反应应以这样这样 一个反应链进应链进 行：烷烷基自由基对对二烯烯加成生 成一个烯烯丙基自由基，这这一自由基再与溴化钴结钴结 合形成烷烷 基钴钴的配合物，随后与格式试剂发试剂发 生配体交换换，经还经还 原消 除生成化合物32的同时时，也完成了催化剂剂的再生。383、周环反应 （1）4+2环加成Pavarov等在20世纪60年代中期，首次报道了在路易 酸或质子酸存在下使用氮-芳基亚胺作为二烯与亲核 烯烃进行的D