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1、第42章 氨基糖苷类抗生素Chapter42 The Aminoglycosides山西医科大学药理学教研室 张轩萍aminoglycosidesp链霉素 streptomycin p妥布霉素 tobramycin p卡那霉素 kanamycin p大观霉素spectinomycin p新霉素 neomycinp庆大霉素 gentamicin p小诺霉素 micronomicin p阿司米星 astromicin p西索米星 sisomicin天然来源Selman A. Waksmanaminoglycosides半合成品 l 阿米卡星 amikacin l 地贝卡星 dibekacin l
2、阿贝卡星 arbekacin半合成品 l奈替米星 netilmicin l依替米星 etilmicin l异帕米星 isepamicinStructure of aminoglycosidesIIIIIICommon Properties of Aminoglycosides 氨基糖苷类的共性 抗菌作用及机制 细菌耐药性 体内过程 临床应用 不良反应aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用抗菌谱(antibacterial spectrum)： 对需氧G-杆菌作用强大 大部分对铜绿假单胞菌有效除外 链霉素、大观霉素、卡那霉 素aminogly
3、cosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用抗菌谱(antibacterial spectrum) ： 对G+、G-球菌有一定抗菌作用 少数对结核杆菌有抗菌作用链霉素、卡那霉素aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点：属静止期杀菌药对需氧菌有效，对厌氧菌无效（厌氧菌天然耐药）G- cell envelope氧依赖性 主动转运 系统aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点：有浓度依赖性有初次接触效应（first exposure effect,
4、FEE）aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点：有明显的抗菌后效应（ postantibacterial effect, PAE）在碱性环境中抗菌作用增强Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosidesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成u干扰细菌胞浆膜通透 性aminoglycosidesTarget :核糖体30亚基细菌蛋白质合成AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶 转位酶肽链延伸阶段起始
5、阶段终止阶段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成 起始阶段：抑制70S始动复合物形 成 肽链延伸阶段：造成RNA密码 错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段：阻止肽链的脱落和核 糖体循环aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制aminoglycosides与核糖体30S亚基结合干扰细菌蛋白合成的全过程aminoglycosidesNEW REPORTBoris Francois, et al. Crystal structu
6、res of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690细菌核糖体真核细胞核糖体aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护
7、作用G- cell envelopeaminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用 插入异常膜蛋白aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制p抑制细菌蛋白质合成全过程p干扰细菌胞浆膜的通透性aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性n耐药机制： 钝化酶 modifying enzyme l Acetylase,AC 乙酰化酶l Adenylase,AD 腺苷化酶l Phosphorylase, P 磷酸化酶aminoglycos
8、idesresistance 氨基糖苷类耐药性n耐药机制： 钝化酶 不完全交叉耐药 完全交叉耐药 膜对药物通透性降低G- cell envelopeaminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性n耐药机制： 钝化酶 膜对药物通透性降低 靶位改变aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demon
9、strating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178184 aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程吸收absorption：l 口服用于肠道术前消毒或肠道感染l 注射 用于全身感染/非肠道感染aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程分布distribution： 主要分布在细胞外液 不易进入细胞内 不
10、易进入脑脊液 易透过胎盘屏障 肾脏和内耳淋巴液中浓度高aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程消除elimination： 以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高 碱性尿中作用增强 肾功能不良时慎用aminoglycosidesclinical uses 氨基糖苷类临床应用u需氧-杆菌引起的全身感 染 u铜绿假单胞菌感染 u+球菌感染 u结核杆菌感染aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应四大毒性aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应p耳毒性 ototoxicity p
11、肾毒性 nephrotoxicityp神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade p过敏反应 allergyaminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应pototoxicity：第八对脑神经的损害 前庭功能损害 发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin, tobramycin netilmicinaminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity：第八对脑神经的损害 耳蜗功能受损：耳鸣、听力减退、永 久性耳
12、聋。 其发生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycinaminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity：可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起耳毒性 的阈浓
13、度单次给药一日三 次给药aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pototoxicity：可能机制 耳蜗内淋巴液中药物浓度过高 毛细胞损伤 线粒体基因突变Nucleic Acids Res. 2005; 33(3): 11321139线粒体12S rRNAaminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应pProphylaxis of ototoxicity： 严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应 慎重 用药期间注意发现早期毒性，及早停药 有条件时监测听力 避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺
14、铂等） 避免合用镇静催眠药aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pnephrotoxicity： 表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不 良 发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin 机制：损伤肾近曲小管上皮细胞aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应pnephrotoxicity： 预防： 长期应用要定期检查肾功能 肾功能不良的患者慎用或禁用 避免与其他肾毒性药物合用万古霉素、多粘菌素、两性霉
15、素B 、第一代头孢菌素类等aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade：与剂量、给药途径、用药种类有关 l多在胸、腹腔给药时产生 l大量、快速静脉滴注时易引起 l发生率： neomycinstreptomycinamikacin ， kanamycin gentamicin tobramycin aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade ： l发生机制aminoglycosidesaminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade ：l治疗措施钙剂、新斯的明Guinea Pig 豚 鼠aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 pallergy： 以链霉素过敏反应最明显 过敏反应发生率不如青霉素G高，但 休克死亡率高于青霉素 皮试准确性不如青霉素 治疗：肾上腺素+钙剂aminoglycosidesadv
