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1、细细 胞胞 应应 激激（cell stresscell stress）stressstress各种刺激各种刺激( (应激原应激原) )非特异性全身反应非特异性全身反应神经内分泌反应神经内分泌反应以交感以交感- -肾上腺髓质肾上腺髓质 和下丘脑和下丘脑- -垂体垂体- -肾肾 上腺皮质反应为主上腺皮质反应为主提高对刺激的防御适应能力提高对刺激的防御适应能力活性氧UV电离 辐射缺氧渗透压 变化细胞 因子炎症 因子冷 热 药物机械作用毒 物细胞应激的概念细胞应激的概念是细胞对环境因素导致大分子损伤是细胞对环境因素导致大分子损伤的一种防御反应，目的是对抗伤害、修复的一种防御反应，目的是对抗伤害、修复损
2、伤、增加对损伤的耐受性，以最终保护损伤、增加对损伤的耐受性，以最终保护细胞和细胞和/ /或通过细胞死亡过程最终除去损或通过细胞死亡过程最终除去损伤后不能修复的细胞。伤后不能修复的细胞。 细胞应激反应的特点和基本模式细胞应激反应的特点和基本模式细胞的应激反应包括一系列高度有序事件 。 细胞应激高度保守细胞应激高度保守( (细菌、酵母、植物、细菌、酵母、植物、动物等都有动物等都有) )；有害刺激有害刺激/ /应激原应激原清除应激原、保护细胞、修复损伤清除应激原、保护细胞、修复损伤细胞细胞damage sensorsdamage sensors对损伤的感知对损伤的感知激活细胞信号传导通路激活细胞信号
3、传导通路激活下游的转录因子激活下游的转录因子改变靶基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质改变靶基因表达，诱导具有保护作用的蛋白质细胞死亡细胞死亡过强过强常见细胞应激的类型常见细胞应激的类型（一）热应激（一）热应激（二）氧化应激（二）氧化应激（三）低氧应激（三）低氧应激（四）内质网应激（四）内质网应激（五）基因毒应激（五）基因毒应激（一）热应激（热休克反应）（一）热应激（热休克反应）19621962年，年，RitossaRitossa等将培养的果蝇幼虫由等将培养的果蝇幼虫由2525移移 至至3030环境中，环境中， 30 30 minmin后在果蝇唾液腺的多丝染色体后在果蝇唾液腺的多丝染色体 上观察
4、到了蓬松或膨突上观察到了蓬松或膨突(puff(puff）现象，）现象， 提示该区带基因提示该区带基因 转录加强转录加强, ,并可能有某些蛋白质合成增加。并可能有某些蛋白质合成增加。 生物细胞生物细胞在热应激（或其他应激）状态下所表现的以基因表达变化为特征的一种防御适应反应 称为热休克反应（heat shock response, HSRheat shock response, HSR） 。19741974年，年，TissieresTissieres采用聚丙烯酰胺凝胶电采用聚丙烯酰胺凝胶电 泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出6 6种新种新 的蛋白质的蛋白质，命名
5、为热休克蛋白。，命名为热休克蛋白。热休克蛋白（热休克蛋白（heat shock protein, HSPheat shock protein, HSP）后来发现，除热休克外，后来发现，除热休克外，许多对机体有害许多对机体有害 的应激因素，如低氧、缺血、活性氧、基因毒的应激因素，如低氧、缺血、活性氧、基因毒 物质、物质、ATPATP缺乏、酸中毒、炎症、以及感染等缺乏、酸中毒、炎症、以及感染等 也可诱导也可诱导HSPHSP的生成，的生成，故故HSPHSP又被称为应激蛋又被称为应激蛋 白（白（stress proteinstress protein，SPsSPs）。 按照分子量分：按照分子量分：Hs
6、p110Hsp110，Hsp90Hsp90，Hsp70Hsp70以及小分子量的以及小分子量的HspsHsps 按生成方式分：按生成方式分：组成型和诱导型组成型和诱导型与热应激关系最为密切的是诱导型的与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70Hsp70。 HSPHSP的分类的分类 HSPHSP的诱导的诱导热休克、氧化应激、缺血热休克、氧化应激、缺血/ /氧、重金属等多种应激氧、重金属等多种应激 原可激活热休克因子原可激活热休克因子(heat (heat shock shock factorfactor，HSF)HSF) 。 HSFHSF是参与热休克反应和诱导热休克蛋白表达的主要是参与热休克反应和
7、诱导热休克蛋白表达的主要转录因子。转录因子。活化的活化的HSFHSF三聚体转入核内，三聚体转入核内，与靶基因启动子区与靶基因启动子区 中的热休克反应元件（中的热休克反应元件（heat heat shock shock response response elementelement，HSEHSE）结合而诱导一系列基因，如）结合而诱导一系列基因，如Hsp70Hsp70、 Hsp90Hsp90和和Hsp27Hsp27、HSBP1HSBP1、IL-6IL-6、 IL-10IL-10、细胞泵如、细胞泵如多多 药耐药药耐药1 1蛋白（蛋白（ABCB1ABCB1）等基因的转录。等基因的转录。HSPHSP的
8、诱导与调节的诱导与调节 HSPHSP的结构的结构HSPHSP具有具有N N端的高度保守的端的高度保守的ATPATP酶区和酶区和C C端端的底物识别序列，后者易于结合蛋白质的疏水的底物识别序列，后者易于结合蛋白质的疏水结构区。结构区。 HSPHSP的功能的功能1. 1.分子伴侣（分子伴侣（molecular chaperonmolecular chaperon）分子伴侣是细胞一类保守蛋白质，可分子伴侣是细胞一类保守蛋白质，可识别肽链的非天然构象，促进各功能域和识别肽链的非天然构象，促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。但自身并不成为整体蛋白质的正确折叠。但自身并不成为被折叠的蛋白质的一部分。被折叠
9、的蛋白质的一部分。已知多种应激原可导致蛋白质变性，使之成为伸展的(unfolded)或错误折叠的(misfolded)多肽链，其疏水区域可重新暴露在外，因而较易形成蛋白质聚集物，对细胞造成严重损伤。 HSPHSP能识别和结合新合成的尚未折叠或因能识别和结合新合成的尚未折叠或因有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依 赖其赖其N N端的端的ATPATP酶活性，利用酶活性，利用ATPATP促成这些肽链促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。的正确折叠、移位、修复或降解。HSP response to stressHSP response to stress
10、泛素是一个使蛋白质降解的分子标签泛素是一个使蛋白质降解的分子标签。机体在试图清除某些异常蛋白质（如变。机体在试图清除某些异常蛋白质（如变性蛋白、错误折叠蛋白等）之前，先将这性蛋白、错误折叠蛋白等）之前，先将这些蛋白质标上泛素标签，然后经蛋白酶体些蛋白质标上泛素标签，然后经蛋白酶体将其降解。将其降解。 2.2.调控蛋白转归调控蛋白转归 20042004年年1010月月1616日瑞典皇家科学院将本年度诺贝日瑞典皇家科学院将本年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙尔化学奖授予以色列科学家阿龙 切哈诺沃、阿夫拉切哈诺沃、阿夫拉姆姆 赫什科和美国科学家欧文赫什科和美国科学家欧文 罗斯，以表彰他们在泛罗斯，
11、以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。泛素碳端 水解酶 泛素E3连接酶 作为损伤作为损伤/ /危险相关分子模式危险相关分子模式( (DAMPsDAMPs) )，通过模式识别受体，引发炎，通过模式识别受体，引发炎症反应。症反应。3. 3.介导炎症反应介导炎症反应当机体受到损伤时，当机体受到损伤时，DAPMDAPM从支离破碎的细胞从支离破碎的细胞释放出来，这些成分，对于免疫系统来说，作为机释放出来，这些成分，对于免疫系统来说，作为机 体已受到损伤的危险信号。体已受到损伤的危险信号。DAPMDAPM为细胞的组成部分为细胞的组成部分: :如高迁移
12、率族如高迁移率族蛋白（蛋白（HMGB1) HMGB1) ；热休克蛋白；钙结合蛋白；热休克蛋白；钙结合蛋白 S100S100等。等。 损伤损伤/ /危险相关分子模式危险相关分子模式(damage-associated (damage-associated molecular patterns,molecular patterns, DAMPsDAMPs) )外源性外源性HspHsp的功能的功能应激时，当应激时，当HSPHSP从受损细胞中释放出来时从受损细胞中释放出来时，这种，这种HspHsp作为危险信号作为危险信号” ”(danger (danger signal) signal) ，能，能被单
13、核被单核/ /巨噬细胞、树突状细胞（巨噬细胞、树突状细胞（DCDC）、血管内）、血管内皮细胞上的模式识别受体所识别，导致细胞合皮细胞上的模式识别受体所识别，导致细胞合成和释放出各种促炎因子，如成和释放出各种促炎因子，如NONO、TNF-aTNF-a、IL-IL-1 1、IL-6IL-6、 IL-10IL-10等，增强细胞的免疫功能，并等，增强细胞的免疫功能，并参与炎症反应。参与炎症反应。（二）氧化应激（二）氧化应激（oxidative stressoxidative stress）是由活性氧是由活性氧(reactive (reactive oxygen oxygen species, spec
14、ies, ROS)ROS)增多和增多和/ /或清除减少导致或清除减少导致ROSROS相对超负荷引起的细胞应激反应。相对超负荷引起的细胞应激反应。活性氧活性氧( (reactive oxygen speciesreactive oxygen species， ROSROS) )及自由基及自由基 在化学反应性能方面比氧活泼的含氧化合物，在化学反应性能方面比氧活泼的含氧化合物，包包括氧自由基，如括氧自由基，如超氧阴离子超氧阴离子 ( ( OO2 2) )以及羟自由基以及羟自由基(OH)(OH)、脂氧自由基、氮氧自由基和非自由基形、脂氧自由基、氮氧自由基和非自由基形式的过氧化氢（式的过氧化氢（HH2
15、2OO2 2）和单线态氧（）和单线态氧（1 1OO2 2) )等等。 ROSROS是细胞正常代谢的产物，参与许多生理过程是细胞正常代谢的产物，参与许多生理过程。- -. .氧自由基的生成图. 氧自由基的生成体内体内ROSROS的清除的清除 抗氧化酶：抗氧化酶：如如SODSOD、过氧化氢酶、过氧化氢酶(CAT)(CAT)和和谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-(GSH-PxPx) )等分别清除等分别清除OO2 2及及HH2 2OO2 2。 抗氧化剂：抗氧化剂：如如VitEVitE、 VitCVitC、胡萝卜素、胡萝卜素、GSHGSH及微量元素及微量元素( (如硒、锌如硒、锌) )等清除
16、脂自由等清除脂自由基及脂过氧自由基等基及脂过氧自由基等 生理状态下，生理状态下，GSH/GSSGGSH/GSSG维持在维持在高比率，而在氧化应激时，高比率，而在氧化应激时，GSHGSH氧化氧化成成GSSGGSSG，GSH/GSSGGSH/GSSG比率下降，故比率下降，故可借以评估脂质过氧化损伤情况。可借以评估脂质过氧化损伤情况。 在缺血缺氧、缺血再灌注损伤、在缺血缺氧、缺血再灌注损伤、化学性放射性损伤、炎症、肿瘤、重化学性放射性损伤、炎症、肿瘤、重金属等病理情况下以及老化等过程中金属等病理情况下以及老化等过程中，ROSROS产生增多，而清除能力不足，产生增多，而清除能力不足，结果导致结果导致ROSROS和氧自由基增多。和氧自由基增多。氧化应激氧化应激ROSROS或自由基或自由基通过靶基因通过靶基因 起效应起
